Clinical Trial Dinarvand (Clinical Biochemist) Cancer Research Center Pain Research Center Hearing & Speech Research Center Ahvaz Jundishapour University of Medical Sciences ab55di@gmail.com

انواع مطالعات اپیدمیولوژی توصيفي: با هدف بررسي و توصيف يك وضعيت بدون آنكه قصد بررسي يك رابطه (آزمون فرضيه) را داشته باشيم تحليلي: با هدف بررسي يك رابطه ، اختلاف يا ارتباط (آزمون فرضيه) صورت مي پذيرد

انواع مطالعات توصيفي تحليلي مشاهده اي مداخله اي گزارش مورد گزارش موارد كوهورت كارآزمايي باليني اكولوژيك مورد شاهدي كارآزمايي ميداني مقطعي كارآزمايي اجتماعي

Epidemiologic Design Strategies Descriptive studies case reports, case-series, cross-sectional Analytical studies Observational studies Cross-sectional Case-control studies Cohort studies Intervention studies Clinical trials Field trials Community trials Experimental (animals) Diagnostic Tests studies or Process Research

Epidemiologic Study Designs

اپیدمیولوژی تجربی (Experimental Epidemiology) اسامی مختلف: مطالعات مداخله ای=تجربی=Interventional=Experimental مشابه مطالعه هم‌گروهي است ولي مداخله به دست پژوهشگر انجام مي‌شود. توجه به مسائل اخلاقي در اين نوع پژوهش مهم است مواجهه(exposure) پیامد(outcome)

1- مطالعه تجربی بر روی حیوانات 2- مطالعه تجربی بر روی انسان 1- مطالعه تجربی بر روی حیوانات 2- مطالعه تجربی بر روی انسان 1) مطالعه تجربي روي حيوانات كاربرد: الف) ايجاد بيماري‌هاي انساني در حيوانات جهت بررسي علل و مکانيزم بيماريزايي بيماريها ب) آزمودن كارآئي روش‌هاي پيشگيري و درماني (مثل واكسن‌ها و داروها ) ج) بررسی سير طبيعي بيماريها (مثل بررسی سير جذام در آرماديلو) معايب : ـ همه بيماريهاي انساني را نمي‌توان در حيوانات بوجود آورد ـ همه نتايج به دست آمده از كارآزمائيهاي حيواني قابل تعميم به انسان نيست. فواید: -تکثیر راحت و مطابق نظر محقق - تکثیر سریع

2) مطالعه تجربي روي انسان در بيماري‌هائي كه در حيوانات قابل توليد نيستند و با كارآزمائيهاي حيواني بي‌ضرر بودن آنها ثابت شده است به كار مي‌رود قاطعانه ترین رویکرد به مشکلات علمی است ملاحظات اخلاقی و مالی از موانع اصلی انجام آن است

انواع مطالعات تجربي يا مداخله‌اي : کاربردهای مطالعات تجربي: الف) بررسی عوامل علیتی (يا خطر) بيماريها ب) بررسی اثربخشي و كارائي خدمات بهداشتي و درماني (دارو ...) انواع مطالعات تجربي يا مداخله‌اي : الف) كارآزمائي‌هاي تصادفي شاهددار (کارآزمایی بالینی) كه بيماران ، واحد مطالعه هستند(Randomized Controlled Trials) يا (RCT) (Clinical Trials) ب) كارآزمائي‌هاي ميداني (Field Trials) كه افراد سالم ، واحد مطالعه هستند. ج) كارآزمائي های در سطح جامعه (Community Trials) كه جوامع ، در آن واحد مطالعه‌اند.

طبقه بندی انواع کارآزمایی کارآزمایی بالینی (clinical trial): برروی بیماران انجام میشود. کارآزمایی میدانی) (field trial یا کارآزمایی پیشگیری: به منظور جلوگیری از ایجاد یا گسترش یک بیماری یا پیامد سلامتی انجام میشود.(بر افراد سالم انجام می شود) کارآزمایی جامعه (community trial): بر روی دو یا چند جامعه انجام می شود و واحد درمانی آن به جای فرد، ”جامعه“ است.

انواع كارآزمائي تصادفی شده شاهددار: 1ـ كارآزمايي باليني (Clinical Trial) برای ارزیابی یک روش درمانی مثل بررسي اثر آسپيرين در كاهش مرگ‌ومير ناشي از بيماري‌هاي قلب و عروق 2ـ كارآزمائي‌ پيشگيري (Field Trial) مثل تأثير يك واكسن در كاهش ابتلا به بيماري خاص 3ـ كارآزمائي عوامل خطر نوعی از کارآزمایی پیشگیری است مثل كاهش دادن سطح كلسترول خون در افراد و بررسي ميزان كاهش بيماري‌هاي كرونر قلب 4ـ كارآزمائي‌هاي ترك كردن (Cessation experiments) مثل بررسي اثر كاهش مصرف سيگار در كاهش بروز سرطان ريه

كارآزمائي‌هاي غيرتصادفي: 5ـ كارآزمائي عوامل سببي: اين نوع كارآزمائي بيشتر در حيوانات انجام مي‌شود نمونه انسانی آن اثر مصرف اكسيژن در نوزادان نارس. 6- ارزيابی خدمات بهداشتی كارآزمائي‌هاي غيرتصادفي: 1ـ كارآزمائي بدون شاهد مثل كارآزمائي تست پاپ اسمير در كاهش بروز سرطان سرويكس در طول زمانهاي گذشته گاهی از شاهدهای تاريخی (historical controls) می توان استفاده کرد 2ـ تجربيات طبيعي مثل بررسي اثر استرس حاد و مرگ‌ومير ناشي از مسائل قلبي عروقي پس از زلزله 1981 آتن مثل بررسي اثر آب در بروز بيماري وبا در لندن

ب) مطالعات مقايسه‌اي قبل و بعد شاهددار: 3ـ مطالعه مقايسه‌اي قبل و بعد (Before & After) الف) مطالعه مقايسه‌اي قبل و بعد بدون شاهد بیرونی مثل بررسی اثر استفاده از كمربند ايمني در كاهش مرگ‌ومير و جراحات ناشي از تصادفات در استراليا ب) مطالعات مقايسه‌اي قبل و بعد شاهددار: مثال: در مطالعه اثر كمربند ايمني در ايالت ويكتورياي استراليا ميزان مرگ و جراحات ناشي از تصادفات اتومبيل با ساير ايالتهائي كه مداخله‌اي در آنها انجام نشده بود مقايسه مي‌گردند.

تعریف کارآزمایی بالینی کارآزمایی بالینی مطالعه ای است آینده نگر که برای مقایسه اثرات و ارزش یک مداخله (یا مداخله ها) در برابر شاهد در نمونه های انسانی انجام می شود. نوعي از مطالعات مداخله‌اي است كه: مداخله معمولا يك دارو يا يك روش درماني (جراحي) يا پيشگيري است. نمونه هاي مورد مداخله بيماران هستند.

هدف کارآزمایی بالینی ارزیابی کارایی (efficacy) و اثربخشی (effectiveness) یک مداخله یا داروی جدید کمک به روشن شدن نقش داروها یا مداخله های جدید در عملکرد بالینی

تقسيم بندي‌هاي كارآزمايي هاي باليني : تقسيم بندي از نظر نوع مداخله تقسيم بندي از نظر شواهد مورد نياز براي يك مداخله تقسيم بندي از نظر طرح مطالعه

تقسيم بندي‌ كارآزماييهاي باليني از نظر نوع مداخله: كارآزمايي باليني: مداخله يك روش درماني است. كارآزمايي فيلد: مداخله يك روش پيشگيري است.

تقسيم بندي‌ كارآزماييهاي باليني از نظر نوع شواهد: كارآزمايي باليني فاز يك: هدف: تعيين safety دارو، مطالعه بر روي داوطلبان سالم كارآزمايي باليني فاز دو: هدف: تعيين شاخصهاي فارماكولوژيك داروها، مطالعه بر روي بيماران كارآزمايي باليني فاز سه: هدف: تعيين اثرات باليني و پاسخ درماني دارو در مقياس بزرگتر كارازمايي باليني فاز چهار: هدف: تعيين عوارض پس از عرضه در بازار دارويي و عوارض دراز مدت داروها

تقسيم بندي‌ كارآزماييهاي باليني از نظر طرح مطالعه: كارآزمايي باليني بدون گروه كنترل: اثر ممكن است ناشي از شانس باشد متغيرهاي مداخله گر يا مخدوش كننده قابل كنترل نيست كارآزمايي باليني با كنترل تاريخي before-after trial: تفاوت در دو گروه ممكن است عامل ايجاد كننده سوگرايي bias باشد معيارهاي انتخاب بيماران، تعيين پاسخ درماني و ... ممكن است در دو مقطع زماني متفاوت باشد. RCT با طرح موازي (دو بازوي درماني يا بيشتر) : گروه كنترل دارد، درمان تصادفي تخصيص داده ميشود افراد هر گروه درماني تا انتهاي مطالعه از يك درمان خاص استفاده ميكنند Cross-over RCT: نوع درمان هر گروه در مقطعي از مطالعه جابجا ميگردد

دستورالعمل اجرا (Protocol) داشتن دستورالعمل شامل موارد زير از سوگیری(Bias) و خطا در مطالعه جلوگيري مي‌نمايد. 1ـ اهداف مطالعه 2ـ معيارهاي انتخاب گروههاي مورد و شاهد 3ـ حجم نمونه 4ـ نحوه تصادفي كردن 5ـ مكان و زمان مطالعه 6ـ روشهاي كار 7ـ برنامه‌ زمان بندي 8ـ مسئوليت افراد مطالعه‌كننده اجراي پيش‌آزمون :(Pilot study) به منظور: الف)بررسی امكان اجراي مطالعه تجربی ب) مشخص شدن اثرات ناشناخته مطالعه تجربی ج) بررسی میزان پذيرش مطالعه تجربی از طرف افراد مورد مداخله و شاهد

انتخاب جمعیت مرجع و جمعیت مورد مطالعه جمعیت مرجع یا جامعه هدف (Reference or Target population) جامعه ای که انتظار می رود مداخله مورد نظر در مطالعه تجربی برای آنها منافعی در پی داشته باشد و نتایج مطالعه به آنها تعمیم داده می شود. مثال: بیماران مبتلا به پرفشاری خون خفیف جمعیت مورد مطالعه یا مداخله (Study or Experimental population) جزئی از جمعیت مرجع است و نمونه های مطالعه از بین آن انتخاب می شوند. الف) رضايت آگاهانه داشته باشند. ب) نمونه خوبي از جمعيت مرجع باشند. ج) واجد شرايط ورود در طرح باشند مثال: بیماران مبتلا به پرفشاری خون خفیف مراجعه کننده به درمانگاه های داخلی بیمارستان بهشتی آبادان تعیین معیارهای انتخاب یا واجد شرایط بودن افراد (Eligibility criteria) معیارهای ورود (inclusion criteria) معیارهای خروج (exclusion criteria)

انتخاب افراد مورد مطالعه (ادامه) معیارهای ورود (inclusion criteria): مثال: بیماران مراجعه کننده به درمانگاه های داخلی بیمارستان بهشتی که: 1- بیمار مبتلا به پرفشاری خون خفیف (براساس تعریف WHO) باشد. 2- سن فرد 25 تا 49 سال باشد. 3- بیمار ساکن آبادان باشد. معیارهای خروج (exclusion criteria): مثال: بیماران فوق در صورت داشتن هر یک از خصوصیات زیر از مطالعه خارج می شوند: 1- بیمار مبتلا به پرفشاری خون ثانویه باشد. 2- بیمار سیگاری یا دیابتی یا چاق (BMI≥30) باشد. 3- بیمار دچار بیماری ایسکمیک قلب، نارسایی کلیه یا هرنوع بیماری باشد که در اثر عدم کنترل پرفشاری خون تشدید شود.

طرح کلی کارآزمایی بالینی Intervention Outcome No Study Group T EC R No Intervention SP SP = Study Population EC = Eligibility Criteria R = Randomize intervention T = Elapsed time

تخصیص تصادفی و مخدوش کنندگی مخدوش کنندگی: ارتباط غیر علیتی مشاهده شده بین مواجهه و پاسخ به علت وجود یک متغیر سوم (مخدوش کننده) است. در کارآزمایی بالینی، مواجهه همان مداخله است. تخصیص تصادفی (براساس اصول احتمالات) ارتباط بین مداخله و مخدوش کننده بالقوه را حذف می کند. X Y X Y Randomization  Z Z

سوگیری‌هاي مطالعات تجربي: 1ـ سوگیری اطلاع افراد مورد مطالعه از نوع مداخله در آنها و اظهار نظر يك طرفه Subject variation 2ـ سوگیری مشاهده‌گر (Observer) (پژوهشگر) مشاهده‌گر از نوع درمان و افراد مورد و شاهد اطلاع دارد و تحت تأثير آن اظهار نظر يك طرفه مي‌نمايد. 3ـ سوگیری در ارزيابي و تجزیه تحلیل: نتیجه گیری از مطالعه ناخودآکاه تحت تأثیر افکار تجزیه تحلیلگر قرار گیرد

مثال مطالعه Lankarshire در 1930: مداخله: پاسخ: رشد (افزایش قد و وزن)

مثال (ادامه) تخصیص افراد به گروه ها در ابتدا تصادفی بود اما بعداً معلمان می توانستند در تخصیص ”بهتر“ کمک کنند. نتیجه: کودکان گروه ”بدون شیر“ رشد بهتری از دو گروه دیگر داشتند. علت: معلمان کودکان فقیرتر را بیشتر به گروه های مداخله (1و2) می فرستادند.

كور كردن (Blinding): براي از بين بردن سوگیری هاي 3 گانه قبلي، Blindingانجام مي‌شود. عدم اطلاع افراد از اینکه هر یک نمونه ها در کدام گروه از نظر نوع مداخله (مداخله جدید یا شاهد) قرار دارند.(در مورد روشهای جراحی امکان پذیر نیست)

انواع كور كردن: سطوح ماسکه (کور) کردن(Blinding) بیماران (افراد مورد مطالعه) پژوهشگران (جمع آوری کننده داده ها) تحلیلگر آماری انواع كور كردن: يك سوكور: افراد مورد مطالعه نمي‌دانند كه در چه گروهي (مداخله-شاهد) قرار دارند. دوسوكور: (Double blind) افراد مورد مطالعه و مشاهده‌گرها (پژوهشگران) نمي‌دانند چه كسي در چه گروهي قرار دارد سه سوكور: (Triple Blind) افراد مورد مطالعه ، مشاهده‌گرها و تحليل‌گران هيچ كدام اطلاعي از افراد واقع شده در گروههاي مورد مطالعه و شاهد را ندارند.

دارونما placebo دارونما ماده ای خنثی (بدون عارضه و بدون خاصیت درمانی) است که از لحاظ ظاهر از درمان اصلی قابل افتراق نیست و به صورت تصادفی به گروه شاهد شرکت کننده در مطالعه اختصاص می یابد. اگر بیماری (پیامد) مورد نظر روش درمانی موثر شناخته شده ای داشته باشد، استفاده از دارونما اخلاقی نیست.

خصوصيات كارآزماييهاي باليني در شرايط ايده‌ال: گروه كنترل وجود دارد مداخله بطور تصادفي تخصيص داده مي شود حداقل در دو گروه (بيماران و ارزيابي كنندگان باليني) كورسازي (Blindness) انجام مي شود Randomized double-blind controlled trial

طراحي بعضي از مطالعات تجربي: 1ـ نوع موازي همزمان (concurrent parallel) 2ـ نوع متقاطع (cross over) در اين نوع مطالعه پس از تعيين گروههاي مورد مطالعه و شاهد و انجام مداخله جاي آنها عوض مي‌شود پيگيری مقايسه مداخله پيامد بيماران عدم مداخله جابجايي دو گروه پس از يك زمان لازم براي محو اثرات مداخله اوليه مثلا دارو (Wash out) انجام مي‌شود.

كارآزمايي باليني طرح موازي: A B patients Outcome assessment كارآزمايي باليني طرح cross-over: A B patients Wash-out period Outcome assessment

Standard 2 × 2 Crossover Design Period 1 Period 2 Crossover Drug W A S H O U T P E R I D Placebo Group 1 Group 2

Crossover Design I A , B A B II B , A Subjects are randomized to a sequence of two or more treatments Each subject serves as his own control Group Sequence Period 1 Washout Period 2 I A , B A B II B , A

Interventional studies Reference Population Experimental Population Non-Participants Participants Treatment Allocation Treatment Group Comparison Group Cooperators Non-Cooperators

جمع بندی مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن فرضيه مطالعه تعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه) انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي) تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي blindness پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج

مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن فرضيه مطالعه تعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه) انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي) تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي blindness پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج فرضيه مطالعه ميتواند مثبت يا منفي باشد: داروي X نسبت به دارونما داراي اثر درماني است. داروي جديد X اثري معادل درمان استاندارد Y دارد.equivalency trial

مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن فرضيه مطالعه تعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه) انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي) تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي blindness پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج معيارهاي ورود و خروج از نظر سن، جنس، شدت بيماري و ... ميتواند تعريف گردد

مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن فرضيه مطالعه تعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه) انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي) تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي blindness پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج انتخاب بيماران براساس eligible criteria تا رسيدن به حجم نمونه مورد نظر ادامه مي‌يابد در صورتيكه با تعداد زيادي از بيماران واجد شرايط روبرو باشيم، از روشهاي انتخاب تصادفي براي انتخاب حجم نمونه مورد نظر استفاده خواهد گرديد. در اين مرحله بيماران توجيه شده و رضايت آگاهانه آنها اخذ خواهد گرديد.

مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن فرضيه مطالعه تعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه) انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي) تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي blindness پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج تخصيص تصادفي نوع درمان يا random allocation قلب مطالعه كارآزمايي باليني است هدف از تخصيص تصادفي اين است كه كلينيسين نتواند درمان بيماري را پيش بيني نمايد.

مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن فرضيه مطالعه تعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه) انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي) تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج كورسازي ميتواند يكسويه، دوسويه يا سه سويه باشد بعضي مواقع ممكن است نتوانيم در گروه بيماران كورسازي انجام دهيم اما در كلينيسينها و آناليزكنندگان بتوانيم.

مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن فرضيه مطالعه تعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه) انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي) تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج پيگيري بيماران بايد با پروتكول يكسان و استاندارد در دو گروه مداخله صورت گيرد. بايد به loss to follow-up توجه نمود. تفاوت در ميزان loss در دو گروه نتايج را مخدوش خواهد كرد.

مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن فرضيه مطالعه تعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه) انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي) تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج ارزيابي پاسخ درماني در بيماران بايد با پروتكول يكسان و استاندارد در دو گروه مداخله و مقايسه صورت گيرد. ابزار ارزيابي پاسخ درماني (باليني، پاراكلينيك و ...) بايد يكسان باشد.

معایب مطالعات کارآزماییهای بالینی مانند تمام مطالعه‌هاي كوهورت از دست رفتن نمونه‌ها (Loss to follow up) عدم قبول درمان (Non-compliance) اشكال در شناسايي Clinical End Points