Doc. Regina Jonkaitienė KMUK Kardiologijos klinika 2008 Plautinės hipertenzijos įtaka dešiniojo skilvelio funkcijai ir naujos medikamentinio gydymo galimybės Doc. Regina Jonkaitienė KMUK Kardiologijos klinika 2008

Apibrėžimas Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) – tai plaučių kraujagyslių liga, sukelta įvairių ligų ir rizikos veiksnių, kuriai būdingas nuolat didėjantis plaučių kraujagyslių rezistentiškumas, sąlygojantis dešiniojo skilvelio nepakankamumą ir ankstyvą mirtį. EHJ 2004; 25: 2243-2278

Plaučių kraujotaka – mažo slėgio ir mažo rezistentiškumo sistema Ypatybė Plautinė kraujotaka Sisteminė kraujotaka Svyr. Vid. Arterinis spaudimas, mmHg 25/10 15 120/80 90 Kapiliarų slėgis, mmHg 6/9 7 10-30 17 Veninis spaudimas, mmHg 1-4 2 0-10 6 Arterijos M/D santykis, % 3-7 5 15-25 20 Venos M/D santykis, % 2-5 3 3-6 Kraujagyslių rezistentiškumas Um2 10-25 Kraujo tūris, l/min 4-6 M/D – medijos ir kraujagyslės išorinio diametro santykis Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

Plaučių arteriolių susiaurėjimas ir obliteracija PAH patogenezė Hipertrofija Intimos ir medijos lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija Plaučių arteriolių susiaurėjimas ir obliteracija Padidėję PKR Plaučių krjg. vazokonstrikcija Endotelio disfunkcija Krg.susiaurėjimas padidėjęs PKR Fibrozė Intimos sustorėjimas ir fibrozė Plaučių arteriolių susiaurėjimas ir obliteracija Padidėjęs PKR DS perkrova ir disfunkcija Padidėjęs PKR Sumažėjęs širdies indeksas Lėtinė DS perkrova slėgiu DS hipertrofija sumažėjęs kontraktiliškumas Sumažėjusi DS kraujotaka

PAH patogenezė Endotelinas (ET 1) identifikuotas 1988m.,> esant PAH Endotelinas yra pagrindinis patogeninis PH mediatorius, sąlygojantis: - vazokonstrikciją - ląstelių proliferaciją, hipertrofiją - uždegimą fibrozę Ciklinis guanozinmonofosfatas užtikrina krj.lygiųjų raumenų lastelių relaksaciją, mažina jų proliferaciją. Jo kiekį padidina specifinio fermento c- GMP fosfodiesterazės(PDE-5) slopinimas Yanagisawa M et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature (1988);332(6163):411-415.

PAH nustatoma, kai Vidutinis spaudimas PA yra >25 mmHg ramybėje ir >30 mmHg fizinio krūvio metu Plaučių kapiliarų pleištinis slėgis ≥15 mmHg Plaučių kraujagyslių rezistentiškumas >3 mmHg/l/min (Wood’o vienetų) EHJ 2004; 25, 2243-2278

Klinikinė PAH klasifikacija(1) Venecija, 2003 Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Idiopatinė (IPAH) Šeiminė (FPAH) Asocijuota (APAH) su Jungiamojo audinio liga Įgimtais sisteminiais – plautiniais nuosrūviais Portine hipertenzija ŽIV infekcija Vaistais ar toksinais Kitomis priežastimis (skydliaukės ligos, glikogeno kaupimo sutrikimai, Gaucher liga, įgimtos hemoraginės telangiektazijos, hemoglobinopatijos, mieloproliferaciai susirgimai, splenektomija) Dėl ženklaus kapiliarų ar venų pažeidimo Plaučių venų okliuzinė liga (PVOD) Plaučių kapiliarų hemangiomatozė (PCH) Naujagimių persistuojanti plautinė hipertenzija (PPHN) EHJ 2004; 25: 2243-2278

Klinikinė PAH klasifikacija(2) Venecija 2003 PAH dėl kairiosios širdies ligų Kairiojo prieširdžio ar skilvelio liga Kairiosios širdies vožtuvų liga PAH dėl plaučių ligų ir /ar hipoksijos Lėtinė obstrukcinė plaučių liga Intersticinė plaučių liga Kvėpavimo sutrikimai miego metu Alveoliniai hipoventiliacijos sutrikimai Gyvenimas aukštumose Vystymosi sutrikimai PAH dėl lėtinės trombozinės ir/ar embolinės ligos Tromboembolinė proksimalinių plaučių arterijų obstrukcija Tromboembolinė distalinių plaučių arterijų obstrukcija Netrombinė plaučių embolizacija (navikinės masės, helmintai, svetimkūniai, riebalai, vaisiaus vandenys) Mišri Sarkoidozė, histiocitozė X, limfoangiomatozė, plaučių kraujagyslių kompresija (adenopatija, navikas, fibrozuojantis mediastinitas) EHJ 2004; 25, 2243-2278

Rizikos veiksniai ir asocijuotos būklės PAH klasifikuojamos pagal įrodymų lygį Vaistai ir toksinai Neabejotina Aminoreksas Fenfluraminas Deksenfluraminas Toksiškas rapsų aliejus Labai tikėtina Amfetaminas L-triptofanas Tikėtina Meta-amfetaminai Kokainas Chemoterapijoje vartojami vaistai Abejotina Antidepresantai Geriamieji kontraceptikai Estrogenų terapija Cigarečių rūkymas EHJ 2004; 25, 2243-2278

Rizikos veiksniai ir asocijuotos būklės PAH klasifikuojamos pagal įrodymų lygį Demografinės ir medicininės būklės Neabejotina Lytis (moterys) Tikėtina Nėštumas Sisteminė hipertenzija Abejotina Nutukimas EHJ 2004; 25: 2243-2278

Idiopatinė plaučių arterijos hipertenzija 1-2 nauji atvejai 1 000 000 gyventojų/m. Mirtina liga, bet jau gydoma Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo PSO funkcinės klasės: - I-II funkcinė – 6 metai - III funkcinė – 2.5 metai - IV funkcinė – 6 mėnesiai D’Alonzo GE, et al. Survival in paqtients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343-349

Sklerodermija ir PAH 18% sergančiųjų sklerodermija diagnozuojama PAH Išgyvenamumas lyginant su IPAH nustačius diagnozę - 1 : 2.8 metai Mirštamumas, esant PAH - 30% Koh ET et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol (1996);35(10):989-993.

PAH patogenezė, esant kairiosios širdies ligoms Plaučių veninė hipertenzija atsiranda, kai sutrinka plaučių veninis drenažas: kairiojo skilvelio miokardo ligos mitralinio ir aortos vožtuvų ydos perikardo ligos kairiojo prieširdžio pertvara (cor triatriatrum) kairiojo prieširdžio miksoma kardiomiopatijos Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

PAH patogenezė esant kairiosios širdies ligoms KPr Smulkių krg., papildomų kanalų atsidarymas Plaučių veninis spaudimas >25 mmHg PH ΔP sumažėjusį plaučių kraujagyslių rezistentiškumą ir spaudimo gradientą plaučiuose dėl smulkių kraujagyslių išsiplėtimo ar/ir papildomų kraujagyslinių kanalų atsidarymo didėja plaučių arterijos spaudimas, spaudimo gradientas tarp plaučių arterijų ir venų bei plaučių kraujagyslių rezistentiškumas išlieka pastovus kai plaučių veninis spaudimas pasiekia ir viršija 25 mm Hg, atsiranda neproporcingas plaučių arterijos spaudimo padidėjimas dėl plautinės vazokonstrikcijos. PKR vazokonstrikcija ΔP PKR PH PH (-) E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

Pacientų sergančių PAH funkcinės būklės NYHA/PSO klasifikacija Aprašymas I Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurių įprasto fizinio aktyvumo liga neriboja; įprasto fizinio aktyvumo metu pacientai nejaučia padidėjusio dusulio, nuovargio, skausmo krūtinėje ar pre-sinkopių II Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie jaučia nedidelį fizinio aktyvumo apribojimą. Nėra diskomforto poilsio metu, tačiau normalaus fizinio aktyvumo metu padidėja dusulys, nuovargis, krūtinės skausmas ar atsiranda pre-sinkopių III Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie jaučią ryškų fizinio aktyvumo sumažėjimą. Nėra diskomforto ramybėje, tačiau net ir nedidelio, įprasto fizinio krūvio metu padidėja dusulys, nuovargis, krūtinės skausmas ar atsiranda pre-sinkopių IV Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie negali atlikti jokio fizinio darbo ir kuriems stebimi dešiniosios širdies nepakankamumo požymiai ramybėje. Dusulys ir/ar nuovargis gali būti ramybėje, o simptomai paryškėja nuo beveik bet kokio fizinio krūvio EHJ 2004; 25: 2243-2278

Klinikinis PAH įtarimas Nusiskundimai Dusulys – pagrindinis dažniausias, tačiau vėlyvas simptomas (PH ≈ 2 metai) Kiti simptomai nespecifiniai: nuovargis sinkopė silpnumas krūtinės angina Esant DSN: pilvo pūtimas edemos The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

Klinikinis PAH įtarimas Apžiūra keliantis širdies trinksnis kairėje parasternaliai jungo venų išsiplėtimas hepatomegalija periferinė edema ascitas šaltos galūnės centrinė cianozė (rečiau periferinė ar mišri) Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

Klinikinis PAH įtarimas Auskultacija antro tono akcentas aukšto dažnio sistolinis triburio vožtuvo nesandarumo ūžesys, sustiprėjantis įkvėpiant (Rivero-Korvalo simptomas) diastolinis plautinės arterijos nesandarumo ūžesys III-asis DS tonas The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

Instrumentiniai tyrimai PAH nustatyti Atrankos tyrimas - transtorakalinė doplerinė echokardiograma (TTE) Elektrokardiograma (EKG) Krūtinės ląstos rentgenograma 2D echoKG normali 8%, būtinas DS kateterizavimas Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

PAH ĮVERTINIMAS PAH pagal SPAS: saiki PAH – 30- 40 mm Hg vidutinė PAH – 40-70 mm Hg ženkli PAH > 70 mm Hg Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

EKG reikšmė PAH nustatyti (Jautrumas (55%) ir specifiškumas (70%)) EKG kriterijai (R.Bernardas 1974) T (-) V1,2,3 QRS>90 V5 derivacijoje R/(R+S)*100<50 II derivacijoje P2 mm II derivacijoje R/(R+S)*100>20 aVR derivacijoje R/(R+Q)*100>50 V1 derivacijoje R/(R+S)>50 Patikima PH laikoma esant trims, galima– esant dviems iš minėtų požymių McGoon M et al. Screening, Early detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension. ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2004; 126; 14S-34S

EKG reikšmė PAH nustatyti (Jautrumas (55%) ir specifiškumas (70%)) Amerikos krūtinės gydytojų asociacijos (ACCP) PAH EKG kriterijai (2004) Elektrinės širdies ašies nukrypimas į dešinę R/S>1 V1 derivacijoje qR kompleksas V1 derivacijoje rSR’ V1 derivacijoje R/S<1 V5,6 S1, S2, S3. taip pat galimi ST-T segmentų nusileidimas ar inversija dešinėse derivacijose Dešiniojo prieširdžio padidėjimą rodo didelis P dantukas II, III, aVF, P ašis  75. McGoon M et al. Screening, Early detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension. ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2004; 126; 14S-34S

SPD PAS

PAH gydymo indikacijos IPAH ir PAH dėl jungiamojo audinio ligų Nepatvirtintos indikacijos, bet yra tyrimų ir skirtinas tas pats gydymas: 2 tyrimai PAH dėl PATE PAH dėl kairiosios širdies ligų ir nepakankamumo PAH dėl LOPL

Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25, 2243-2278

PAH gydymas ir išgyvenamumas 2006 m. Medline, EMBASE duomenų bazėse 688 straipsniai apie PAH gydymą. Gydytas 1131 pacientas vienu iš 5 vaistų grupių, 868 pacientai gavo placebo. 76% - moterys. Placebo grupėje per 12 – 18 mėn. pacientai pablogėjo. Neetiška gydyti placebu Įprasto gydymo grupėje (O2, D,D, vitKA, KKB) išgyvenamumas < 3 m. Vaistų grupėje 5 m. išgyvenamumas - 34%

PAH gydymas ir išgyvenamumas (1) 5 vaistų grupės : i/v epoprostenolis i/v ir s/c treprostinilis per os – bosentanas, sitaksentanas, ambrisentanas Inhaliuojamas iloprostas Per os – sildenafilis

PAH gydymas– kai yra DS nepakankamumas (1) Diuretikai (I C klasės įrodymai) Torasemidas 10 – 25 -50 -100 -200mg/d nuolat Furozemidas 40 – 80 – 120mg Spironolaktonas 12,5 – 25 -50 -100mg Stebėti K, Mg, Na, kreatinino kiekio dinamiką.

PAH gydymas - kai yra DSN, mažas sistolinis tūris(2) ▪ Digoksinas ( II b kl. C lygio įrodymai) – įvertinti kreatinino kiekį, kumuliuoja. 0,125 – 0,25 mg x d ar kas II d. ▪ Dopaminas, dobutaminas i/v – mažas AKS, neveikia diuretikai ▪ Deguonies terapija ( II a kl. C lygio įrodymai) - hipoksija skatina vazokonstrikciją Deguonies koncentratoriai (LOPL, užleistos įgimtos ydos - LT kompensuojama) ▪ polinkis infekcijai – savalaikė ir efektyvi a/b terapija, atmesti TBC Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

Indikacijos( trombotinė arteriopatija): -IPAH PH gydymas (3) Vit K antagonistai ( II a C lygio įrodymai, JAV neaprobuota, 2004 m. skirta 51 - 86% pacientų) varfarinas - dozė 2 – 10mg, INR 2 – 2,5 Indikacijos( trombotinė arteriopatija): -IPAH - PAH dėl kairiojo skilvelio ligų, - PATE - užleistos įgimtos ydos Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PAH gydymas (4) AKF inhibitoriai, AgR blokatoriai – papildomas gydymas, neįrodytas gali mažinti tumoro augimo faktorių kiekį, slopinti lygiųjų raumenų proliferaciją, fibrozę, bradikininas gerina endotelio funkciją, Koreguoja kairiosios širdies ligų sąlygotą širdies nepakankamumą, mažina DS hipertrofiją. Atsižvelgti į kepenų ir inkstų funkciją. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PAH gydymas - kalcio kanalų blokatoriai skiriami tik po vazodilatacinio mėginio, bet ne empiriškai Vasodilatacinis mėginys atliekamas su azoto oksidu ar prostaciklinu, ar adenozinu vid. SPA turi sumažėti 10 mmHg ir būti < 40 mmHg mažėja plaučių kraujagyslių rezistentiškumas Tik 10 - 15% IPAH pacientų yra atsakas, bet tada jų 5 m išgyvenamumas - 94%. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PAH gydymas - kalcio kanalų blokatoriai IPAH - (I kl. C lygio įrodymai) Kitos PAH – (II B kl.C lygio įrodymai) Vaistai: Diltiazemas (kai ŠSD > 100k/min.) – 240 -720mg/d Nifedipinas (kai ŠSD < 100k/min.) - 120 – 240 mg/d amlodipinas ( ŠSD < 100k/min.) - 10 – 40 mg/d verapamilis nesiūlomas dėl kardiotoksiškumo Kontraindikacija – širdies indeksas < 2l/min/m² Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

(Po 12 sav. gydymo 6 min.ĖT > 20 -30 m.) I –o pasirinkimo vaistai PAH gydyti - endotelino receptorių antagonistai Neselektyvus endotelino receptorių ETA ir ETB antagonistas Bosentanas ( Tracleer) - nepeptidinis. JAV skiriamas III ir IV kl. pacientams, Europoje tik III kl. mažina vid.SPA, mažina DPr, DS perkrovą tūriu ir slėgiu gerina funkcinę klasę (Po 12 sav. gydymo 6 min.ĖT > 20 -30 m.) 1 mėn. kaina 11 000 lt AM J Cardiovasc Drugs 2002;2:335-342 , Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

Bosentanas (Tracleer) Dozavimas - 62,5-125-250 mg x2 dozė didinama kas 4 sav. Nepageidaujamas veikimas: galvos skausmas, svaigimas, kosulys, dusulys, sinkopė, paraudimas Kepenų fermentų (GOT, GPT, ŠF)> ( 12 %) : 125mg >3x (3 %), 250mg > 8x Prieš gydymą ir keičiant dozę, kas 2 sav. tirti kepenų fermentus Sąveika su varfarinu, simvastatinu, eritromicinu, greipfrutų sultimis, ciklosporinu. (bosentanas yra CYP3A4 ir CYP2C9 substratas) AM J Cardiovasc Drugs 2002;2:335-342

Bosentano įtaka PAH Rezistentiškumas plaučių arterijose p0.001 Tracleer (n=19)* Kontrolinė gr. (n=10) Channick RN et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet (2001);358(9288):1119-1123.

Bosentano įtaka funkcinei klasei Tracleer pagerina PSO funkcinę klasę Po 12 savaičių gydymo Prieš gydymą P=0.019 Funkcinė klasė Placebo (n=11) Bosentanas (n=21) Channick RN et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet (2001);358(9288):1119-1123.

Selektyvūs ETA receptorių antagonistai Sitaksentanas –(įteisintas Europoje ir Australijoje) tab. 100 – 300 mg/d Klinikinis tyrimas - 178 pacientai Po 12 sav. 6 min. ĖT - > 20 m. Po 26 sav. - I – II F kl. Ambrisentanas – tab.5 – 10mg x1/d (įteisintas FDA 2007 07) indikuotinas anksčiau, esant II –III NYHA klasei, mažesnis kepenų pakenkimas (0,8 – 2,8%), nėra sąveikos su varfarinu. kaina analogiška bosentanui – 3940 dol./mėn. ARIES 1 ir 2 tyrimai - 383 pacientai po 12 sav. 6 min. ĖT > 31 – 59 m. 95% išgyveno 1 metus Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

II – o pasirinkimo vaistai PAH gydyti – fosfodiesterazės - 5 (PDE-5) inhibitoriai. Veikimo mechanizmas

PAH gydymas -fosfodiesterazės - 5 (PDE-5) inhibitoriai Revatio (sildenafilis) 20 mg x 3 ( 1 mėn. kaina 2500 lt) Indikacijos Lietuvoje – • IPAH, III funkcinė klasė • PAH dėl jungiamojo audinio ligų Nėra indikacijos ŠN gydymui, nekompensuojamas • Nepageidaujamas veikimas Galvos skausmas, pykinimas, veido paraudimas, nemiga, kepenų fermentų padidėjimas, sinusitas Sąveika su varfarinu, simvastatinu, eritromicinu, greipfrutų sultimis, ciklosporinu (sildenafilis yra CYP3A4 ir CYP2C9 substratas) • Nekito AKS ir širdies ritmas ▪Tadalafilis – naujausias, ilgesnio veikimo

Klinikinis tyrimas - SUPER-1: p<0,0001 vs placebo Po 4 savaičių gydymo Revatio pagerėjo fizinio krūvio toleravimas

Klinikinis tyrimas - SUPER-1: *p = 0,004 vs placebo po 12 savaičių gydymo Revatio pagerėjo plaučių kraujotaka

PAH gydymas – prostaciklino analogai Epoprosterolis – ilgalaikės i/v injekcijos specializuotose klinikose Treprostinilis – i/v ir s/c ilgalaikės injekcijos JAV, Europoje rečiau vartojamas Iloprost inhaliuojamas, 10 - 20% ↓ PAH 1 val., tinka vazodilataciniam mėginiui, nėra ilgalaikio vartojimo patirties Beroprost – per os, tik Japonijoje ir pietų Korėjoje Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

PAH gydymas - vaistų deriniai – tyrimų fazė Epoprosterolis + bosentanas Bosentanas + sildenafilis Bosentanas + tadalafilis Treprostinilis+ sildenafilis Sildenafilis+ iloprostas Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:319 -329

Plaučių arterijos hipertenzija yra endotelio disfunkcijos ir proliferacijos rezultatas Endotelio disfunkciją sukelia daugelis žinomų ir nežinomų veiksnių PAH simptomai yra nespecifiniai. Dažniausias, tačiau vėlyvas simptomas yra dusulys Echokardioskopija yra pagrindinis PAH diagnostikos ir atrankos tyrimas DS sistolinė ir diastolinė funkcija, (doplerinis DS indeksas, TAPSE – TV žiedo judesio įvertinimas) esant PAH, yra pagrindinis išgyvenamumo rodiklis Optimalus šiuolaikinis PAH gydymas įmanomas tik nustačius etiologiją ir turint šiuolaikinių vaistų.

Ačiū, už dėmesį