Neringa Jucevičiūtė MF14/1 2016-10  Androgenų sintezė ir jos reguliavimas pagumburio–posmegeninės liaukos hormonais. Androgenų ląstelės taikiniai, veikimo mechanizmas ir apykaita Neringa Jucevičiūtė MF14/1 2016-10

Androgenai Androgenai – steroidiniai hormonai, turintys maskulinizuojantį poveikį. Pagrindiniai atstovai: Testosteronas (T) Dihidrotestosteronas (DHT) Sintezė vyksta: Leidigo ląstelėse (veikia LH) Antinksčių žievės tinklinėje srityje (veikia AKTH), susidaro <5% androgenų Dehidroepiandrosteronas ir androstendionas periferijoje verčiami aktyvesniais androgenais

Testosterono sintezės keliai Vyksta mitochondrijose, reikia: cholesterolio desmolazės (P450scc) NADPH Mg2+/Mn2+ O2 Dehidroepiandrosteroninis (Δ5) Progesteroninis (Δ4) Reakcijos (išskyrus pirmąją) vyksta lygiajame ET

Testosterono sintezės ypatybės T vyrauja gimus, bet po gimimo iki lytinės brandos sintetinamas tik androsteronas. 7 kartus silpnesnis už T Per parą susintetinama 5mg, didžiausia koncentracija – ryte. T nekaupiamas.

Testosterono pernaša Nesusijungęs su baltymais (<3%) Su albuminais Su lytinius hormonus pernešančiu globulinu: Sintetinamas kepenyse Reguliuoja laisvojo T koncentraciją kraujo serume Estrogenai didina jo sintezę

Androgenų sintezės reguliacija Reguliuojama reakcija - pregnenolono susidarymas: Steroidogenezę reguliuojantis baltymas (SRB/StAR -steroidogenic acute regulatory protein) reguliuoja cholesterolio pernašą į vidinę mitochondrijos membraną.

LH poveikis androgenų sintezei LH jungiasi prie plazminės membranos receptorių aktyvinama adenilatciklazė ↑ cAMP aktyvinamas SRB cholesterolis pernešamas į mitochondrijas cholesterolis → pregnenolonas ↑ testosterono

FSH įtaka androgenų sintezei FSH tiesioginės įtakos androgenų sintezei nedaro. Skatina androgenus pernešančio baltymo (APB) biosintezę Sertoli ląstelėse. APB dalyvauja pernešant T iš Leidigo ląstelių į Sertoli ląsteles Spermatogenezei reikia didesnės T koncentracijos nei kraujo plazmoje

Neigiama grįžtamoji testosterono sintezės reguliacija

Androgenų veikimo mechanizmas 5 alfa reduktazė: T → dihidrotestosteronas (DHT): Prostatoje Sėklinėse pūslelėse Kai kur odoje Išoriniuose lyt. organuose DHT labiau giminingas receptoriams nei T DHT kraujo plazmoje apie 10 kartų mažiau nei T (per parą sėklidės išskiria 50-100 ϻg) AR – androgen receptor HSP – heat shock protein LSD1 - lysine specific demethylase-1

Androgenų taikiniai ir poveikis Gerklos Kaulai Griaučių raumenys Sėklidės Prostata Smegenys Kaulų čiulpai Oda Dalyvauja lyties diferenciacijoje Aktyvina spermatogenezę Skatina antrinių lytinių požymių formavimąsi Veikia anaboliškai: ↑ kaulų, raumenų masė ↑ Bazinį metabolizmą (nes ↑ fermentų) Turi įtakos elgesiui Skatina eritropoezę

Testosterono metabolizmas C-17 oksidacija Susidaro 17-ketosteroidai (oksosteroidai) Kepenyse jie konjuguojami su gliukurono rūgštimi arba sulfatu Šalinami su šlapimu 4% 1-5% A ciklo dvigubosios jungties ir 3-ketono grupės redukcija

Literatūros sąrašas Praškevičius A, Ivanovienė L. Biochemija. Kaunas: Vitae Litera; 2006: 629-633, 617-619 Rodwell V, Bender D, Botham K, Kennelly P, Weil P. Harper's Illustrated Biochemistry. 28th ed. The McGraw-Hill Education; 2009: 429-432 Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016: 1028-1033 Luo L, Chen H, Zirkin BR. Leydig cell aging: steroidogenic acute regulatory protein (StAR) and cholesterol side-chain cleavage enzyme. J Androl. 2001 Jan-Feb;22(1):149-56 Semenas J, Allegrucci C, Boorjian SA, Mongan NP, Persson JL. Overcoming drug resistance and treating advanced prostate cancer. Current drug targets. 2012;13(10):1308–23