Lehninger Principles of Biochemistry David L. Nelson and Michael M. Cox Lehninger Principles of Biochemistry Fourth Edition Chapter 15: Principles of Metabolic Regulation: Glucose and Glycogen Copyright © 2004 by W. H. Freeman & Company Stýring efnaskiptaferla

Skipulag efnaskipta - upprifjun 1) ATP er almennur orkumiðlari ATP myndast við oxun brennis: glúkósa, fitusýra og amínósýra 3) NADPH er helsti rafeindagjafi við afoxandi efnasmíð Lífsameindir eru smíðaðar úr tiltölulega fáum byggingareiningum 5) Ferli nýsmíðar og niðurbrots eru nær alltaf aðgreind Stýring efnaskiptaferla

Stýring efnaskiptaferla Smíð og niðurbrot ensíma Stýrilnæm (allósterísk) ensím “Feedback” stýring Ógagnhverf hvörf og brottnám hvarfefna Gagnhverfar samgildar breytingar (ábót og brottnám fosfathópa) Nýsmíðarferli og niðurbrotsferli eru nær alltaf aðgreind Hólfun (compartmentation) - dæmi Smíð fitusýra: frymi Oxun fitusýra: mítókondríur

•Stýring glýkólýsu - stýriskref í efnaskiptum eru ógagnhverf Hexókínasi og glúkókínasi hvetja myndun glúkósa-6-fosfats frá glúkósa Hexókínasi tekur þátt í stýringu glýkólýsu Hexókínasi breytir um lögun við að bindast glúkósa

Munur á hexókínasa og glúkókínasa hexókínasi IV/hexókínasi D): (glúkókínasi kallast einnig hexókínasi IV/hexókínasi D): •Hexókínasi hvetur hvörfin í öllum frumum nema lifrarfrumum •Glúkókínasi hvetur hvörfin í lifrarfrumum •Hexókínasi er ósérhæfður, virkar á margar sykrur •Glúkókínasi er sérhæfður, virkar aðeins á glúkósa •Hexókínasi hefur lágt Km fyrir glúkósa, þ. e. mikla sækni •Glúkókínasi hefur hátt Km fyrir glúkósa, þ. e. litla sækni •Glúkósa-6-fosfat hindrar virkni hexókínasa •Glúkósa-6-fosfat hefur engin áhrif á virkni glúkókínasa •Glúkókínasi er “inducible” ensím •Smíð glúkókínasa er skert í sulti og sykursýki

Hlutverk hexókínasa og glúkókínasa Kínasi er ensím sem hvetur flutning fosfats af núkleosíðatrífosfati, t. d. ATP, á annað efni Kínasar tilheyra transferösum, þ. e. ensímaflokki 2

Hlutverk hexókínasa og glúkókínasa Hlutverk hexókínasa er að sjá frumum fyrir glúkósa þó að blóðsykur sé mjög lágur Þegar blóðsykur er hár er dregið úr virkni hexókínasa (glúkósa-6-fosfat hindrar virkni) Hlutverk glúkókínasa er að koma glúkósa í lifrarfrumur til geymslu þegar blóðsykur er hár Virkni glúkókínasa breytist mikið eftir blóðsykursstyrk

Fosfófrúktókínasi 1

•Fosfófrúktókínasi-1 er talinn vera lykilensím glýkólýsu og er stýrilnæmt ensím Stýrilefni (+) Stýrilefni (-) AMP Sítrat (fitusýrur) Frúktósa-6-fosfat ATP Pi Glúkagon (cAMP) Frúktósa-2,6-bisfosfat

ATP hindrar pýrúvatkínasa Pýrúvatkínasi er til sem fosfórýlerað ensím (lítt virkt) og óbreytt, virkara ensím

Stýring nýmyndunar glúkósa Asetýl-CoA örvar virkni pýrúvatkarboxýlasa Hár styrkur asetýl-CoA framkallar þörf á oxalóasetati, en framboð þess má ekki vera takmarkandi ef asetýl-CoA á að fullbrenna í sítrónusýruhring Þannig er reynt að sjá til þess að sítrónusýruhringur gangi óhindraður

Frúktósa-2,6-bisfosfat er mikilvægt stýrilefni glýkólýsu Myndun þess frá frúktósa-6-fosfati er hvött af fosfófrúktókínasa-2 (PFK-2) Niðurbrot frúktósa-2,6-bisfosfats er hvött af FBPasa-2, sem er sama prótein og PFK-2 FBPasi-2 hefur fosfórýleraða serínleif, sem er óbreytt í PFK-2

Hvarfefnishringrásir Í hvarfefnishringrás (substrate cycle) verður vatnsrof ATP í ADP og Pi Hvarfefnishringrásir geta magnað styrk hvarfefna og myndað varma og þurfa ekki alltaf að vera gangslaus sóun á ATP

Stýring smíðar og niðurbrots glýkógens Stýring smíðar þess og niðurbrots eru góð dæmi um •hormónastýringu •innri boðkerfi í frumum með hringað AMP sem innra boðefni (second messenger) •stigmögnunarferli sem stýrt er með gagnhverfum breytingum (ábót og brottnámi fosfathópa)

Kínasar hvetja fosfórýleringu próteina Kínasar fosfórýlera prótein í stigmögnunarferlum, yfirleitt á kostnað ATP Fosfórýlering getur gerst mjög hratt Próteinkínasi A breytir virkni margra próteina og ensíma með fosfórýleringu Próteinkínasi A virkjar fosfórýlasakínasa með ábót fosfats Fosfórýlasakínasi virkjar fosfórýlasa með ábót fosfats á serínleif á fosfórýlasa Þannig er sett af stað stigmögnunarferli (amplification cascade) Þetta veldur mögnun hormónaboðsins og hröðu niðurbroti glýkógens

Kínasar hvetja fosfórýleringu próteina 2 Próteinkínasi A gerir glýkógensýnþasa óvirkan með ábót fosfats á serínleif á glýkógensýnþasa Þannig er dregið úr glýkógensmíð

Fosfatasar nema brott fosfathóp af próteinum og snúa við stýriláhrifum kínasa Stýring glýkógenefnaskipta er gagnkvæm, ferli smíðar og niðurbrots gerast ekki samtímis Fosfatasar hvetja brottnáms fosfats af próteinum með vatnsrofi, hér kemur ATP ekki við sögu Próteinfosfatasi 1 gerir fosfórýlasakínasa og fosfórýlasa óvirka

Fosfatasar 2 Brottnám fosfats getur gerst mjög hratt Insúlín, sem er mettunartákn, virkjar próteinfosfatasa 1 og stuðlar þannig að glýkógensmíð Gagnhverf ábót og brottnám fosfats af ensímum er mikilvæg í stýringu ensímvirkni

Hlutverk lifrar í stýringu blóðsykurs Lifrin er mikilvæg í stýringu glúkósastyrks í blóði Fosfórýlasi a nemur aukinn glúkósastyrk og dregur úr virkni sinni Jafnframt virkjast glýkógensýnþasi, en eftir að fosfórýlasavirkni minnkar

Hormón stýra smíð og niðurbroti glýkógens Amínhormón (adrenalín) og peptíðhormón (glúkagon) komast ekki yfir frumuhimnu Adrenalín er einnig nefnt epinephrine, einkum í amerískum bókum og greinum Adrenalín og glúkagon eru bæði hungurtákn, adrenalín er einnig streitutákn

Hormón - glúkagon Glúkagon örvar losun glúkósa frá glýkógeni lifrar, glúkósinn fer út í blóðrás Þetta er mikilvægt til að sjá heila og taugakerfi fyrir glúkósa milli mála

Hormón - adrenalín Adrenalín örvar losun glúkósa frá glýkógeni vöðva, vöðvinn notar glúkósann til eigin þarfa Þetta er mikilvægt við snögga áreynslu þegar blóðflæði er ekki nægilegt Glúkósinn er notaður í loftfirrtri glýkólýsu Þessi áhrif adrenalíns á vöðva eru kölluð “flight or fight response” Dýr notar glúkósann til að flýja af hólmi eða berjast við óvininn

Boðmiðlun innan frumu, hringað AMP og G-prótein Hormónin tengjast viðtaka á ytra borði himnunnar Adrenalínviðtakinn er himnuspannandi prótein sem fer sjö sinnum yfir himnuna Hringað AMP (cyclic AMP, cAMP) er innra boðefni í frumum Hringað AMP er lykilefni í samhæfðri stýringu smíðar og niðurbrots glýkógens Myndun hringaðs AMP er hvött af adenýlatsýklasa Vatnsrof hringaðs AMP er hvatt af fosfódíesterasa - AMP myndast

Boðmiðlun innan frumu, hringað AMP og G-prótein 2 Á innra borði himnunnar er adrenalínviðtakinn bundinn G-próteini sem bindur GDP og GTP Þegar hormón binst viðtakanum losnar GDP frá G-próteini og GTP binst G-próteini Undireining bundin GTP losnar frá G-próteini, binst adenýlatsýklasa og virkjar hann Hringað AMP virkjar próteinkínasa A Flest lyf sem eru nú á markaði hafa áhrif á viðtaka sem valda svari G-próteina í frumum