Phenobarbital Fenemal Recip® Stúdentarapport 12. maí 2006 Hjördís Þorsteinsdóttir

Sagnfræðilegt yfirlit 1864 - Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer uppgötvaði malonylurea. Nefndi það barbituric sýru (Saint Barbara + urea) 1903 – Joseph von Mering og Emil Fischer læknisfræðilegt gildi barbiturata diethylbarbituric sýra notuð til að svæfa hunda 1912 – JvM og EF uppgötva phenobarbital og Bayer lyfjafyrirtækið setur það á markað Luminal® – enn á markaði í dag

Sagnfræðilegt yfirlit – frh. Phenobarbital sem flogaveiki lyf leysti af hólmi brómíð sem hafði verið notað frá 1857. var ásamt örðum skyldum lyfjum helsta flogaveikilyfið þar til phenytoin kom árið 1940 Var notað við nýburagulu þangað til 1950 þegar ljósameðferð uppgötvaðist Töfralyf...? Róandi verkun – fíkn og þolmyndun Eitrunarskammtar liggja nálægt meðferðarbili Hættulegt með notkun áfengis psychosur, dermatitis örvar liframetabolismann og þannig brýtur niður bilirubin Phenobarbital played a role in an earlier scandal and indirectly influenced the development of current Good Manufacturing Practices. In December 1940, Winthrop Chemical accidentally produced sulfathiazole tablets contaminated with phenobarbital. Each tablet contained about 350 mg of phenobarbital, while the average adult sleep-inducing dose was only 100-150 mg. Used to treat bacterial infections, sulfathiazole had relatively low toxicity and was often prescribed in large doses. Hundreds of deaths and injuries resulted from the accidental intake of such large amounts of phenobarbital. A Food & Drug Administration investigation revealed that the contamination most likely occurred during the tablet-making process. Winthrop produced sulfathiazole and phenobarbital tablets in the same room on adjacent machines, which were often used interchangeably. Even though Winthrop knew of the contamination in December, cases of the contaminated pills were still surfacing three months later. Winthrop's poor quality-control system, failure to report the contamination to FDA, and failure to quickly and effectively recall the tainted pills prompted FDA to require detailed controls of sulfathiazole production at Winthrop. The incident strongly influenced the 1962 drug amendments to the 1938 Food, Drug & Cosmetic Act, which tightened controls over pharmaceuticals and mandated Good Manufacturing Practices. Few pharmaceuticals share phenobarbital's claim to fame: A saint's namesake that is capable of taming seizures and is responsible for both the death of movie stars and the birth of Good Manufacturing Practices.—RACHEL PEPLING

Marylin Monroe (1926-1962)

Bygging phenobarbitals 5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6 -pyrimidinetrione Sýra sem er óleysanleg í vatni Bein áhrif á GABA-A viðtaka í heilanum ↑ Cl- innflæði ↓ innflæði Na+ og Ca++ ↓ virkni glutamats

Lyfjafræðilegir eiginleikar 1 Frásogast vel PO og IM bioavailability er 80-100% í fullorðnum PO: hámarksþéttni í plasma eftir 1-3 klst. IM: hámarksþéttni í plasma eftir 4 klst. etanól eykur flýtir fyrir frásogi!!! Eftir IV gjöf nær það til heilans e. 6-12 mínútur Mjög langur helmingunartími fullorðnir: 75-120 klst nýbuar: allt að 400 klst Fellur niður í 20-75 klst hjá börnum eldri en 6 mánaða Nær hraðar til heilans ef status epileptisucs ve aukins blóðflæðis

Lyfjafræðilegir eiginleikar 2 Prótein binding í plasma 40-60% Inducerar microsomal ensím í lifur Eykur umbrot ýmissa lyfja Útskilnaður: 75% er brotið niður í lifrinni p-hydroxyphenobarbital conjugerað og losað út í nýrunum 25% útskilst óbreytt í nýrum estrogen, sterar, warfarin, CBZ, diazepam, clonazepam, valproat

Notkunarmöguleikar lyfsins Flogaveiki Status epilepticus Viðhald Róandi verkun Innleiða svefn Fyrir aðgerðir Fráhvarfsmeðferð

Ábendingar/Frábendingar Útbreidd vöðvakippa- og vöðvaþans (tonic-clonic) alflog (grand mal) og hlutaflog Ekki virkt gegn störuflogum Frábendingar Ofnæmi fyrir virka innihaldsefninu, öðrum barbiturlyfjum eða hjálparefnum Bráð slitrótt porfýría Alvarlega skert nýrnastarfsemi

Aukaverkanir Algengar Syfja og skert einbeiting Macrocytosis Útþot í húð Taugakerfi: -augntin = nystagmus -slingur =? ataxia -mikil skapstyggð -rugl (aldraðir) Sjaldgæfar Beinmeyra Munnþurkur Mjög sjaldgæfar Andlitsbreytingar Dupuytren contractures Megaloblastic anemia

Milliverkanir Örvar lifrarensím og minnkar því áhrif ýmissa lyfja sterar carbamezepine diazepam clonazepam warfarin sýklalyf: doxycyclin, metronidazol mörg, mörg fleiri!!

Milliverkanir framhald! Sum lyf auka áhrif phenobarbitals með því að minnka niðurbrot þess valproate felbamate phenytoin Sérstaklega flóknar milliverkanir við phenytoin og carbamzepine Eykur á miðtaugakerfisslævingu áfengis Eykur á öndunarbælingu ópíata

Krampameðferð hjá nýburum ABC Meðferð miðuð að orsökum Neonatal encephalopathy MTK-sýkingar Metabolískar truflanir hypoglycemia hypocalcemia hypomagnesemia Lyfjameðferð phenobarbital eða phenytoin

Status epilepticus/Alvarlegir krampar Hleðsluskammtur Nýburar 10-20 mg/kg í einum eða fleiri skömmtum Í ákveðnum sjúklingum má bæta við 5-10 mg/kg á 15-30 mín fresti þar til flogið er gengið yfir eða þangað til 40 mg/kg er náð.

Viðhaldsskammtastærðir Sem viðhaldsmeðferð við flogaveiki Fullorðnir: 1-3 mg/kg/dag í einum skammti Börn yngri en 10 ára: 2-5 mg/kg/dag Stjórna meðferð m.t.t. klínískrar svörunar!!! eðli flogakast tíðni flogakasta heilsufarsl., sálrænar og félagsl. afleiðingar aukaverkanir og eitrunaráhrif Best að títrera hægt upp Hægt að mæla plasmaþéttni ef 3-4 vikur æskileg plasmaþéttni er breytileg milli einstaklinga Þegar hætt er á lyfinu verður að gera það mjög rólega upp á fráhvörf

Plasmaþéttni meðferð vs eitrun Æskileg plasmaþéttni í meðferð: Nýburar og börn: 65-129 mól/L Fullorðnir: 86-172 mól/L Eitrunaráhrif koma fram við 172 mól/L Meðvitundarleysi með reflexum: 279-502 mól/L Meðvitundarleysi án reflexa: > 430 mól/L Eitrunaráhrif koma fram við styrk sem eru við efri mörk meðferðabils hjá fullorðnum!

Eitrunaráhrif Mögulega rugl, óráð og ofskynjanir í byrjun Vaxandi bæling MTK með ataxiu og nystagmus og síðan vaxandi meðvitundarleysi og djúpt dá. Blóðþrýstingslækkun ve/æðavíkkunar, blóðþurrðar, bæling hjartavöðva leiðir hugsanlega til losts og þvagleysis Aðeins samandregin sjáöldur sem svara fyrst ljóssjáldri en tapa því svo

Eitrunarskammtar Eitrunarskammtur fullorðna er 2 grömm Banvænn skammtur er 5-10 grömm Dæmi: 70 kg mann sem tekur 2 mg/kg/dag = 140 mg 35-70 dagskammtar Áfengi eykur eiturverkanir Morfín og barbituröt auka öndunarbælandi áhrif hvors annars

Meðferð eitrunar Engin sérhæfð meðferð eða mótefni Lyfjakolun Hægðalosandi? Stuðningsmeðferð e. þörfum Barkaþræðing + öndunarhjálp Vökvagjöf Dópamín/noradrenalín Þvinguð alkalýsk þvagræsing Blóðskilun/síun við alvarlega eitrun

Takk fyrir!