Faraldsfræði Vísindaleg aðferðafræði og greinaskrif Nóvember 2003 María Heimisdóttir

Yfirlit Faraldsfræði – “ skilgreining” Áhættuþættir/ Verndandi þættir Útkomur Áhætta Tengsl áreitis/áhættuþátta og útkomu Tilviljun Sýndartengsl Orsakatengsl

Hvað er faraldsfræði ? Almenn aðferðafræði við hóprannsóknir á heilsufari, sjúkdómum, heilbrigðisþjónustu: Dreifing þátta er tengjast heilsu Árangur meðferðar Mat á nýrri tækni/meðferð Heilsuhagfræði “Program Evaluation” Klínisk ákvarðanataka Gerð/notkun gagnasafna

Meginflokkar faraldsfræði Lýsandi faraldsfræði Greinandi faraldsfræði

Lýsandi faraldsfræði Lýsir atburðum s.s. Með tilliti til Sjúkdómur, einkenni... Lyfjanotkun Með tilliti til Person Place Time Einfaldur samanburður hópa Án tölfræðilegra prófa

Hennekens, Buring. Epidemiology in Medicine. Little, Brown 1987

Greinandi faraldsfræði Metur tengsl milli “atburða” AMI og dauði á 12 mánuðum PhenPhen og hjartalokusjúkdómar Með tölfræðilegum prófum Atburðir Áhættuþáttur (verndandi þáttur) Útkoma

Greinandi faraldsfræði Metur styrk/stærð tengsla Fylgni -1.0 Áhætta/Vernd 0 +  Metur tegund tengsla Tilviljun (p-gildi, vikmörk) Sýndartengsl (skekkja, röskun) Orsakatengsl 1.0

Áhættuþáttur Áreiti (exposure) Verkar á einstakling/hóp Getur aukið líkur á útkomu/sjúkdómi... Umhverfisbundnir ÁÞ Loft, drykkjarvatn, sól..... Einstaklingsbundnir ÁÞ Lyf, reykingar, mataræði, sól...

Verndandi þættir Áreiti Verkar á einstakling/hóp Getur minnkað líkur á útkomu/sjúkdómi... Umhverfisbundnir VÞ Sól (Vit D – ristilkrabbamein) Einstaklingsbundnir VÞ Lyf (aspirin- ristilkrabbamein) Ættlægir þættir (sigðfrumublóðleysi– malaria)

Fátt er svo með öllu illt..... ÁÞ geta einnig verið VÞ Sól Vit D – vernd gegn beinþynningu Sortuæxli Aspirin Vernd (hjartasjúkdómar, ristilkrabbi) Áhætta (GI blæðing)

Útkomur Stundum kallað afleiðing (??) Eiginleiki eða ástand En ekki endilega orsakatengsl Eiginleiki eða ástand Tengist áhættuþætti í tíma (kemur á eftir) Hugsanleg tengsl við áhættu Orsakatengsl Önnur tengsl

Útkomur - dæmi Lifun Lífsgæði Lyfjanotkun Áhrif lyfjanotkunar (árangur, aukaverkanir) Notkun heilbrigðisþjónustu Sýkingar Fylgikvillar

Áhætta Mælikvarði á tilurð útkoma í þýðinu Mælikvarði á tengsl ÁÞ og útkomu Hve hratt/mikið kemur skilgreind útkoma fram með tilliti til skilgreinds áhættuþáttar Líkur á skilgreindum atburði á skilgreindu tímabili í skilgreindu þýði

Áhætta tengd áhættuþætti Auknar líkur á útkomu ef áhættuþáttur er til staðar Samanburður á Þeim sem hafa áhættuþátt Þeim sem hafa ekki áhættuþátt Hlutfallsleg áhætta Relative risk, risk ratio Nýgengi (incidence) Algengi (prevalence)

Áhætta – Tími Áhætta er alltaf tengd tíma, jafnvel þó um arfgenga áhættu sé að ræða Áhættan þarf að vera til staðar áður en sjúkdómurinn kemur fram og þarf að hafa tíma til að “virka”

Greinandi faraldsfræði tengsl áhættuþáttar og útkomu Notagildi Orsakir sjúkdóma Orsakir heilbrigðis Náttúrulegur gangur sjúkdóms Gagnsemi meðferðar Breytingar á lýðheilsu Grundvöllur lýðheilsuákvarðana Grundvöllur klínískra ákvarðana ..................

Tengsl milli áhættuþáttar og útkomu Tilviljun Sýndartengsl (spurious association) Skekkja (bias) Röskun (confounding) Milliverkun (effect modification, interaction) Orsakatengsl

Tilviljun eða tölfræðilega marktækt? p-gildi Líkur á að tengsl af slíkum styrk sjáist af tilviljun RR=2.0, p=0.05 Vikmörk (confidence interval) Liggja ofan og neðan við metna gildið (point estimate) Bil sem hin “rétta” niðurstaða liggur á í X fjölda úrtaka RR=2.0, p=0.05, 95 % vikmörk 1.7-2.9 “Ekki tilviljun”  orsakatengsl

P-gildi og prófun kenningar “Krefst” almennt normal dreifingar á því sem verið er að meta Þó unnt að prófa kenningar og nota p-gildi þegar ekki er um normal dreifingu að ræða (non-parametriskar aðferðir)

Dæmi: Líkamshæð. Flestir “einstaklingar” eu nálægt meðaltalinu Fjöldi 160 170 180 =170 Heildarflötur=1.0 Heildarlíkur=1.0 eða 100% Dæmi: Líkamshæð. Flestir “einstaklingar” eu nálægt meðaltalinu en færri eftir því sem ofar/neðar dregur

Prófun kenninga og p-gildi, dæmi Ho:  = 30, Ha:   30 Hverjar eru líkur á að RR=2.0 stafi af tilviljun? Er tölfræðilega marktækur munur á meðalhæð hópa A og B A, n=90, meðalhæð 176 cm B, n=86, meðalhæð 172 cm hve líklegt er að slíkur munur stafi af tilviljun?

Meta samhengi/”assumptions” Meta gögn (Daniel, Biostatistics, A Foundation for Analysis in Health Sciences, 1995, p 211) Meta samhengi/”assumptions” Setja fram kenningar Ho og Ha Velja próf/próftölu Skilgreina dreifingu próftölu (ekki alltaf SND) Setja fram ákvörðunarreglu – skilgreina  Reikna próftölu Tölfræðileg ákvörðun Ekki hafna Ho Hafna Ho Ho getur verið sönn Ha er sönn

Hugsanlegar villur Núllkenning Sönn Ósönn Ho ekki hafnað Type II error Ho hafnað Type I error Viðbrögð

Hugsanlegar villur Type I; réttri núllkenningu hafnað,  er líkur á slíkri villu (= max p) Type II; rangri núllkenningu ekki hafnað ( villa),  er líkur á slíkri villu Prófun kenninga snýst um að hafna eða afsanna, ekki um það að taka við (accept) eða “sanna” kenningu Setjum hina raunverulegu spurningu upp sem Ha

Hvað þýðir p? “The p value for a hypothesis test is the probability of obtaining, when Ho is true, a value of the test statistic as extreme as or more extreme (in the appropriate direction) than the one actually computed” (Daniel, Biostatistics, A Foundation for Analysis in Health Sciences, 1995, p 211) P gildi má líka skilgreina sem minnsta gildi á  sem leiðir til höfnunar á núllkenningu Ef p er <=  - Ho hafnað (gæti samt verið rétt) Ef p er >  - Ho ekki hafnað (getur samt verið röng)

Túlkun p Stórt p gildi Lítið p gildi Slíkar niðurstöður sjást oft þegar Ho er sönn Styður Ho Lítið p gildi Slíkar niðurstöður eru ólíklegar til að koma fram ef Ho er sönn Styður ekki Ho

Túlkun p Ferilrannsókn, áhættuþáttur X, sjúkdómur Y RR=2.0, p=0.04 Túlkun: Í þessari rannsókn voru einstaklingar með X tvöfalt líklegri til að fá sjúkdóm Y en einstaklingar án X. Ef í raun eru engin tengsl milli X og Y eru líkurnar á að finna svo háa eða hærri hlutfallslega áhættu aðeins fjórir af hundrað.

P hefur kosti og galla Einfalt (“fool-proof”???) Auðskilið ? Mjög næmt fyrir úrtaksstærð (n) Ofureinföldun Ekki sönnun orsakatengsla !

Dæmi – mat á líkum á RR=1.3 vegna tilviljunar, áhrif fjölda á p Áhættuþáttur Fjöldi sjúkl. Hlutfallsleg áhætta, 95% CI p gildi A 1000 1.3 (1.2-1.5) 0.002 B 300 1.3 (1.0-2.1) 0.05 C 50 1.3 (0.7-2.3) 0.40

Vikmörk (Confidence interval) Mælingar á úrtaki Mat á þýði Almennt ekki viðeigandi fyrir mælingar á þýði Dæmi: = 68, 95% CI 66-70

Vikmörk - uppbygging Metið tölugildi meðaltals (liggur innan vikmarka) Reliability coefficient, Z (hve mörg staðalfrávik frá meðaltali), þ.e. hve strangar kröfur eru gerðar () Staðalvilla (standard error) – segir til um dreifingu þýðisins

Vikmörk - túlkun Praktísk: ef úrtakið er úr þýði með ND og þekkt staðalfrávik þá höfum 95% vissu fyrir því að hið sanna meðaltal þýðisins liggi innan hinna reiknuðu vikmarka 66-70 EÐA Líkindafræðileg: Ef tekin eru endurtekin úrtök úr þýði með ND og þekkt staðalfrávik munu 95% allra vikmarka “in the long run” innihalda hið sanna meðaltal þýðisins

Vikmörk - túlkun við höfum 95% vissu fyrir því að hið sanna meðaltal þýðisins liggi á bilinu 66-70 EÐA í 95% úrtaka sem valin eru með þessum hætti mun meðaltalið liggja á bilinu 66-70

CI versus p RR= 1.8, 95% CI 1.6-3.0 Upplýsingar í CI Umfang metins tölugildis (1.6-3.0) Tölfræðilegur marktækileiki Er 1.0 innan CI? Áhrif n (stærð úrtaks) á niðurstöðu < n > CI Vísbending um stöðugleika niðurstöðu (sensitivity to sample size)

Dæmi – mat á líkum á RR=1.3 af tilviljun, áhrif fjölda á CI Áhættuþáttur Fjöldi sjúkl. Hlutfallsleg áhætta, 95% CI p gildi A 1000 1,3 (1.2-1.5) 0.002 B 300 1,3 (1.0-2.1) 0,05 C 50 1.3 (0.7-2.3) 0,40

Sýndartengsl Skekkja (bias) Röskun (confounding) Milliverkun (effect modification, interaction)

Skekkja (bias) Kerfisbundin villa í niðurstöðum er varða samband áhættuþáttar og útkomu Minnkar/eykur hlutfallslega áhættu Afleiðing galla í aðferðafræði við framkvæmd rannsóknar Meginflokkar Valskekkja (selection bias) Upplýsingaskekkja (information bias)

Valskekkja Skekkja í niðurstöðum vegna vals einstaklinga inn í rannsóknina Val einstaklinga er háð áreiti eða útkomu Þátttakendur endurspegla ekki þýðið Niðurstöður endurspegla ekki raunverulegt samband áhættuþáttar og útkomu í þýðinu Skerðing á innra sannleiksgildi Skerðing á ytra sannleiksgildi

Valskekkjur Diagnostic Berkson´s Bias Breytingar á greiningaraðferðum T.d. Miðtaugakerfi Berkson´s Bias valskekkja fyrirbæri virðast tengd í sjúkrahúsumhverfi en eru það í raun ekki Hospital/clinic based case-control Hvað er sjúkdómur (sbr. Hyperchol.)?

Valskekkja Forvarnir – Sama aðferðafræði við að Meðferð ???? velja í hópa sem bera á saman viðhalda hópum sem bera á saman Sambærilegir hópar nema samanburðaratriðin Meðferð ???? Meta skekkju (stærð, stefnu) Túlka niðurstöður varlega

Upplýsingaskekkja Skekkja í niðurstöðum vegna gagnasöfnunar um einstaklinga í rannsókninni Söfnun upplýsinga háð áreitinu eða útkomunni Niðurstöður endurspegla ekki raunverulegt samband áhættuþáttar og útkomu í þýðinu Skerðing á innra sannleiksgildi Skerðing á ytra sannleiksgildi

Upplýsingaskekkjur Upplýsingaskekkja Minni (recall) Frásögn (reporting) Gagnasöfnun/”Probing”/Túlkun/Mat/ Skráning/Flokkun (interviewer, researcher) ...

(Upplýsinga) skekkjur Útgáfuskekkja Meira birt af “jákvæðum” niðurstöðum Meta-analysis Sensitivity analysis

Upplýsingaskekkja Forvarnir – Sama aðferðafræði við að Meðferð ??? Afla upplýsinga meðal hópa sem bera á saman Túlka upplýsingar frá hópum sem bera á saman Sambærilegar upplýsingar frá báðum hópum Meðferð ??? Meta skekkju (stærð, stefnu) Túlka niðurstöður varlega

Röskun (confounding) Brenglun á sambandi (áhættu)þátta og sjúkdóma (eða annarra útkoma) Áhættuþættir og útkomur virðast tengd á annan hátt en þau raunverulega eru Aukin tengsl Minni tengsl Stefnubreyting tengsla

Röskun - orsakir Áhrif þriðja þáttar, sem er tengdur bæði Áhættuþættinum Sjúkdómnum Þriðji þátturinn getur tengst auknum líkum á sjd. en þarf ekki að valda honum Gulir fingur og lungnakrabbi Er ekki hluti af “causal pathway”

Samband áhættuþáttar, útkomu og raskandi þáttar ÁÞ Útkoma Raskandi þáttur

Samband áhættuþáttar, útkomu og raskandi þáttar – “causal pathway” ÁÞ “Raskandi þáttur” Útkoma

Röskun - Dæmi Konur og karlar RR=1.5 Karlar Konur RR=1.0 RR=1.0 +sjd. Alls áreiti 45 255 300 -áreiti 30 270 RR=1.5 Karlar Konur +sjd. - sjd. Alls áreiti 40 160 200 -áreiti 20 80 100 +sjd. - sjd. Alls áreiti 5 95 100 -áreiti 10 190 200 RR=1.0 RR=1.0

Röskun Afleiðing flókins sambands milli hinna ýmsu áhættuþátta og sjúkdóma. Er til staðar í því umhverfi þar sem rannsóknin fer fram. Forvarnir (val rannsóknarhópa) Slembun, “restriction”, pörun ... Meðferð (gagnavinnsla) Stigskipting, fjölþáttagreining...

Milliverkun Interaction, effect modification Áhrif áhættuþáttar eru háð áhrifum annars (áhættu)þáttar Dæmi Þáttur A RR =1.7 Þáttur B RR = 2.0 Þættir A og B RR = 5.0 Milliverkun Synergism AB > A+B Antagonism AB < A+B

Orsakatengsl Causal association Hvað er orsök? Ekki skekkja eða röskun (sýndartengsl) Ekki tilviljun Aðrar skýringar á sambandi áhættuþáttar og útkomu hafa verið “útilokaðar” Skilgreindur þáttur hefur í för með sér breytta áhættu Hvað er orsök?

Orsök og afleiðing Orsök: veldur afleiðingu (duh!) Yfirleitt ekki ein orsök “eingena sjúkdómar” ? Samspil erfða og umhverfis Samspil gena Competing causes (of death) TBC Bacillus Tuberculosis Næring Ónæmisástand (EtOH, AIDS, ....)

Skilgreiningar Næg orsök (sufficient cause) Dugar ein og sér til að valda afleiðingunni Getur verið hópur einstakra orsaka T.d. ABC eða ABD eða ZY Nauðsynleg orsök (necessary cause) Afleiðingin verður ekki án hennar Ekki TBC án Bac.TBC Orsakaþáttur (component cause) Hluti af “causal pathway”

Orsakalíkön í Epi Web of causation Agent, host, environment Hver sjúkdómur hefur margar samofnar orsakir, sem oft má flokka í: Agent, host, environment Sýkill, hýsill, umhverfi F.o.f. smitsjúkdómar Sbr. TBC Causal pathway

Causal pathway Tengir orsök og afleiðingu Ferli frá orsök til afleiðingar Mörg skref Í ákveðinni röð Öll nauðsynleg, auk þess geta verið “aukaskref”

Orsakalíkön Fræðileg þýðing Praktísk þýðing Bera kennsl á orsakir/áhættur Skilja mikilvægi þeirra og tengls Praktísk þýðing Bera kennsl á orsakir/áhættur sem unnt er að hafa áhrif á Ekki endilega sterkasti áhættuþátturinn sem er mikilvægastur heldur sá þáttur sem hægt er að fjarlægja/breyta (modifiable risk factor)

Skilmerki orsakatengsla Skilmerki (Bradford-Hill 1965) Styrkur (t.d. RR) Stöðugleiki, áreiðanleiki (consistency) Sértæki (specificity) Tímaröð (temporality) Stígandi (dose-response relationship) “Trúverðugleiki” (plausibility) Samræmi (coherence) Upplýsingar byggðar á tilraunum Líking (analogy)

Hvað er “sönnun”? “None of my nine viewpoints (criteria) can bring indisputable evidence for or against the cause-and-effect hypothesis and none can be required as a sine qua non” Nema tímaröð! Lead time (sjd.verður til Length time (lengd preklin. fasa) Þekking Sjd.greinist/skimun)

Orsakatengsl Til staðar er orsök og afleiðing Orsökin er upphaf/hluti “causal pathway” Orsökin hrindir af stað, er hluti af eða viðheldur ferli sem lýkur með afleiðingu .....

Samantekt Faraldsfræði er almenn aðferðafræði til að lýsa og meta tengsl þátta er tengjast heilsu Heilsutengdir þættir áhætta, útkoma Tengsl Orsakatengsl Sýndartengsl (skekkja, röskun) Tilviljun Orsakatengsl byggjast á fleiru en litlu p !