Lehninger Principles of Biochemistry David L. Nelson and Michael M. Cox Lehninger Principles of Biochemistry Fourth Edition Chapter 21: Lipid Biosynthesis Smíð mettaðra fitusýra Copyright © 2004 by W. H. Freeman & Company Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Sýklóoxýgenasi 1 (COX-1) Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Fitusýrusmíð Fitusýrusmíð gerist í frymi í mörgum vefjum: lifur, heila, nýrum, mjólkurkirtlum og fituvef Í mönnum er ekki mikil fitusýrusmíð í fituvef, hún gerist aðallega í lifur Hvernig breytist sykur í fitu? Glúkósi pýrúvat asetýl-CoA Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Fitusýrur eru smíðaðar úr asetýl-CoA, 2ja kolefnisatóma einingum Heildarjafna palmítatssmíðar (16 kolefnisatóm) er: 8 asetýl-CoA + 14 NADP+ 14 H+ + 7 ATP palmítat + 8 CoASH + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pi + 6 H2O Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra •Fitusýrusmíð er ekki viðsnúin -oxun, önnur efnahvörf gerast •Fitusýrusmíð má skipta í tvö stig •1) Myndun malónýl-CoA, hvött af asetýl-CoA-karboxýlasa •2) Afoxun og framlenging fitusýrukeðju, hvött af fitusýrusýnþasa Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Asetýl-CoA + CO2 + ATP malónýl-CoA + ADP + Pi Malónat er þriggja kolefnisatóma díkarboxýlsýra Líta má á malónýl-CoA sem virkjað eða hvarfagjarnt asetýl-CoA Ensímið notar bíotin sem kóensím, eins og pýrúvatkarboxýlasi Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Fitusýrusýnþasi Fitusýrusýnþasi í dýrum er ensímakomplex, gerður úr tveimur samhverfum undireiningum sem hvor hefur margar hvarfastöðvar Sýrueiningarnar eru bundnar með kóvalent tengjum við sýnþasann meðan á smíð stendur Þær eru bundnar við þíólhóp á amínósýrunni systeini eða við þíólhóp á pantóþenateiningu Pantóþenat er í raun ensímbundið kóensím A og hefur langan griparm Asetateining (2 C) er flutt á fitusýrusýnþasa og tengd við cystein Malónateining (3 C) er flutt á fitusýrusýnþasa og tengd við pantóþenat Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Framlenging og afoxun fitusýru gerist í fjórum skrefum Framlenging og afoxun fitusýru gerist meðan einingin er bundin við pantóþenat Vaxandi asýlkeðja færist til á fitusýrusýnþasadímernum meðan á fitusýrusmíð stendur. Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra •1) Asetýleiningin er flutt yfir á malónýleininguna og CO2 tapast um leið frá malónati Efnahvörfin eru þétting Systein er óbundið í framlengingar- og afoxunarskrefunum Tap koldíoxíðs af malónýl CoA leggur til drifkraftinn í samruna asetýleininga og vaxandi asýlkeðju. Sama koldíoxíðsameind fer inn við myndun malónats og sú sem tapast við þéttinguna Nú hefur myndast asetóasetýleining (-ketósmjörsýrueining, 4 C) Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra •2) Ketóhópur asetóasetýleiningar er afoxaður með NADPH, -hýdroxýbútýrýleining myndast Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra •3) Vatn er numið brott, hýdroxýlhópurinn og vetni frá aðlægu kolefnisatómi fara burt Nú hefur myndast krótónýleining (enóýleining) með trans-tvítengi Krótonsýra (crotonic acid): trans-2-bútensýra Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra •4) Tvítengið er afoxað með NADPH, þ. e. vetni er lagt á tvítengið Nú hefur myndast smjörsýrueining, bútýrat, afoxuð eining með 4 C-atóm Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Bútýratið er flutt af pantóþenati yfir á systein og pantóþenatið er óbundið Bútýrat er í sömu stöðu og asetat var áður Ný malónateining er flutt á pantóþenatið, hvörf 1-4 eru endurtekin Bútýratið þéttist við malónateininguna, koldíoxíð tapast eins og áður Nú hefur myndast 6 kolefnisatóma eining Hvörfin halda áfram þar til palmítat (16 C-atóm) hefur myndast, það losnar frá sýnþasanum Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Asetýl-CoA-ACP-transetýlasi (AT) flytur asetýlhóp á systein Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Önnur umferð í fitusýrusmíð Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Önnur umferð - bútýrat hefur verið flutt af pantóþenati á systein Ný malónateining tengist pantóþenati Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Hvaðan koma kolefnisatóm til fitusýrusmíðar og hvert fara þau? Hvað gerist í frymi og hvað í mítókondríum? Glúkósi → pýrúvat → asetýl-CoA Asetýl-CoA myndast frá pýrúvati í mítókondríum, en kemst ekki yfir innri himnu mítókondría Sítrat er flutt yfir himnuna Í frymi hvetur ATP-sítrat lýasi hvörfin: ATP + sítrat + CoASH asetýl-CoA + oxalóasetat + ADP + Pi Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Hvaðan kemur það NADPH, sem er notað er til afoxunar í fitusýrusmíð? Pentósaferli, “malic enzyme”, einnig ísósítratdehýdrógenasi í frymi leggja til NADPH Malic enzyme hvetur þessi hvörf í frymi: Malat + NADP+ pýrúvat + CO2 + NADPH + H+ Það NADPH sem á vantar, kemur frá pentósaferli Pýrúvat flyst inn í mítókondríur og karboxýlerast þar í oxalóasetat, CO2 tapast ekki Önnur kerfi eru til, en þetta er einfaldast og auðskiljanlegast Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Hindrar fitusýrusmíðar í örverum Triclosan er talsvert notað sem bakteríudrepandi efni í snyrtivörur, sápur og tannkrem Það hindrar enóýl-ACP redúktasa í fitusýrusmíð í bakteríum mjög skilvirkt Í bakteríum eru ensím fitusýrusmíðar aðskilin prótein, ekki í ensímakomplexi Hætta er á að bakteríustofnar ónæmir fyrir triclosan geti þróast Notkun triclosans er umdeild, hve hratt það brotnar niður í umhverfinu o. fl. Ameríska tannlæknafélagið telur notkun þess í tannkremi áhættulausa Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Triclosan Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Samanburður á fitusýruoxun og fitusýrusmíð •Staðsetning Oxun gerist í mítókondríum, smíðin í frymi •Ensím Oxunarensímin eru aðskilin, fitusýrusmíðarensímin mynda komplex •Þíóestertengi Í oxun eru millistigsefni bundin við kóensím A, í smíðinni eru þau ensímbundin við pantóþenatarm (=kyrrsett CoA) •Rafeindaberar Í oxun myndast NADH og FADH2, í smíðinni er NADPH notað Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Stýring fitusýruefnaskipta Hormónin glúkagon og adrenalín (epinephrine) örva niðurbrot fitu, en insúlín örvar fitu- og þríasýlglýserólasmíð Myndun malónýl-CoA er örvuð af sítrati, en hindruð af glúkagon, adrenalíni og palmitóýl-CoA Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Virkni asetýl-CoA-karboxýlasa er stýrt með tvennum hætti a) Það er stýrilnæmt prótein, virkjað af sítrati en gert óvirkt af fituasýl-CoA með löngum keðjum b) Það er óvirkt sem fosfóensím en virkt sem óbreytt ensím Insúlín virkjar það með próteinfosfatasa, adrenalín og insúlín afvirkja það með próteinkínasa Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra Palmitóýl-CoA hindrar fitusýrusýnþasa Malónýl-CoA hindrar karnitínferjuna Smíð mettaðra fitusýra Smíð mettaðra fitusýra
Smíð mettaðra fitusýra