بلوغ و تمایز لنفوسیت های B

رویدادهای اصلی در مسیر بلوغ لنفوسیت های B: بازآرایی و بیان ژن های ایمونوگلبولین (Ig) با یک ترتیب دقیق گزینش و تکثیر سلولهای B در حال تکامل در نقطه بازرسی گیرنده گزینش گنجینه سلول B بالغ

مراحل تکامل لنفوسیت B

سلول B پیش ساز سلول های دودمان لنفوسیت B مراحل متفاوتی را پشت سر می گذارند که ویژگی هرکدام از آنها بروز شناسه های سطحی جداگانه و الگوی خاصی از بیان ژن های Ig می باشد اولین سلول پایبند به دودمان B در مغز استخوان سلول B پیش ساز (Pro-B) است این سلول ایمونوگلبولین تولید نمی کند و به وسیله مارکرهای سطحی سلول B یعنی CD19 و CD10 شناسایی می شود.

در مرحله Pro-B سلول بازآرایی ژنوم زنجیره سنگین ایمونوگلبولینی را آغاز می نماید و رونویسی از آن را انجام می دهد این زنجیره سنگین در همه سلولهای این مرحله زنجیره سنگین Cμ می باشد که بعد از تکامل IgM تولید می نماید

سلول های B پیشتاز (Pre-B) پس از بازآرایی موثر Igμ سلول پیش ساز به مرحله Pre-B تمایز می یابد این سلول زنجیره Igμ (زنجیره سنگین) را به همراه جانشین زنجیره سبک (به نام V pre-B و λ5) برسطح خود بیان می کند همراه این زنجیره دو مولکول ارسال پیام به نام های Igα و Igβ که در انتقال پیام نقش دارند نیز بر سطح سلول بیان می شوند این مجموعه گیرنده سلول پیش تاز Pre-BCR را تشکیل می دهد

بروز موفق Pre-BCR پیام زندگی را به سلول ارسال می نماید و سلول به مرحله بعد تمایز می یابد عدم بیان موفق این زنجیره بازآرایی از ژن زنجیره سنگین کروموزوم دیگر را بر می انگیزد تا یک زنجیره سنگین دیگر ایجاد گردد

سلول B نابالغ پس از مرحله سلول پیش تاز هر سلول در حال رشد ژن زنجیره سبک κ کاپا را بازآرایی می کند اگر بازآرایی در چهارچوب باشد یک پروتئین زنجیره سبک می سازد که با زنجیره μ ازپیش ساخته شده جفت گشته و یک پروتئین IgM کامل را پدید می آورد سلول B بروز دهنده IgM را سلول B نابالغ می نامند اگر بازآرایی جایگاه ژنی κ کارساز نباشد سلول می تواند جایگاه ژنی λ بازآرایی کند و یک مولکول IgM کامل بسازد

مولکول IgM کامل به همراه Igα و Igβ بر سطح سلول بارز می شوند و به عنوان پذیرنده اختصاصی آنتی ژن عمل می نمایند سلول B نابالغ در مغز استخوان دچار گزینش منفی می شوند یعنی اگر با تمایل بالا آنتی ژن های خودی را که در مغز استخوان به آنه عرضه می شود شناسایی کنند از بین می روند سلول های گزینش شده مغز استخوان را ترک کرده و بلوغ خود را در طحال قبل از مهاجرت به اندام های لنفاوی محیطی به پایان می رسانند

زیر رده های سلول B بالغ زیر رده های مختلف سلول های B از تمایز پیش ساز های متفاوت می باشند و شامل: زیر رده سلولهای B-1 که از پیش سازهای برخاسته از کبد جنینی منشا می شوند زیر رده های سلول های B-2 که از پیش سازهای برخاسته از مغز استخوان ایجاد می شوند. این سلولها خود دو مرحله تکاملی را طی می کنند و به سلولهای ناحیه حاشیه ای طحال و سلولهای B فولیکولی تمایز می یابند

سلول های B فولیکولی: بیشتر سلولهای B بالغ از این دسته هستند که به همراه IgM مولکول IgD را نیز به طور همزمان بارز می کنند این سلولها را سلولهای در گردش می گویند که توانایی پاسخ گویی به انتی ژن را دارند و در صورت عدم برخورد با آنتی ژن در مدت چند ماه خواهند مرد

سلولهای B-1 زیر مجموعه ای از سلولهای B هستند که از پیش ساز های کبدی منشا می شوند. این سلول ها دارای شناسه CD5 هستند تنوع زنجیره در این سلول ها کمتر از سلولهای B فولیکولی است این سلولها بدون نیاز به فعال سازی با واسطه سلولهای Th بر علیه آنتی ژن های پلی ساکاریدی و لیپید های باکتریایی IgM تولید می کنند این آنتی بادی ها را آنتی بادی های طبیعی می نامند، آنتی بادی های گروههای خونی ABO از این دسته هستند

سلولهای B ناحیه حاشیه ای در کنار سینوس حاشیه ای طحال جای دارند سلولهای B حاشیه ای با سرعت به میکروب های موجود در خون پاسخ می دهند و به پلاسما سلهای ترشح کننده IgM با عمر کوتاه تبدیل می شوند

فعال سازی سلول B و تولید آنتی بادی آنتی ژنهای مستقل از T: اغلب آنتی ژن های چند ظرفیتی سطوح میکروبی با ساختار پلی ساکاریدی یا لیپیدی هستند آنتی ژن های وابسته به سلول T: که از جنس پروتئین هستند و با واسطه پردازش از طریق MHC-II و کمک سلولهای TCD4+ لنفوسیت B را فعال می کنند

خصوصیات کلی پاسخ های ایمنی همورال فعال شدن سلول B منجر به گسترش کلون اختصاصی آنتی ژن و به دنبال آن تمایز و تولید سلولهای B خاطره ای و پلاسماسلهای ترشح کننده آنتی بادی می شود نوع و میزان آنتی بادی تولید شده بر اساس نوع آنتی ژن، درگیری سلولهای T، سابقه برخورد با آنتی ژن و جایگاه آناتومیک برخورد با آنتی ژن متفاوت است پاسخ به آنتی ژن های پروتئینی نیازمند شناسایی اختصاصی ، فروبردن آنتی ژن و عرضه به سلولهای T یاریگر است

پاسخ به آنتی ژن های چند ظرفیتی غیرپروتئینی نظیر پلی ساکاریدها، لیپیدها و اسدهای نوکلئیک نیاز به کمک لنفوسیت های T اختصاصی آنتی ژن ندارد برخی از سلولهای B فعال به پلاسما سلهای با عمر طولانی تبدیل می شوند که تولید آنتی بادی را برای ماهها تا سال ها ادامه میدهند و برخی دیگر سلولهای خاطره ای را با عمر طولانی پدید می آورند

زیرگروههای مختلف سلولهای B به آنتی ژنهای متفاوتی پاسخ می دهند جایگزینی ایزوتایپ زنجیره سنگین و بلوغ میل پیوندی در پاسخ ایمنی همورال وابسته به سلول T در برابر آنتی ژن های پروتئینی دیده می شود پاسخ های اول و دوم آنتی بادی ها به آنتی ژن های پروتئینی از نظر کمی و کیفی با هم تفاوت دارند زیرگروههای مختلف سلولهای B به آنتی ژنهای متفاوتی پاسخ می دهند سلولهای B فولیکولی در بافت های لنفاوی به پروتئین ها با کمک سلولهای T پاسخ می دهند سلولهای B ناحیه حاشیه ای و B-1 پاسخ های مستقل از تیموس را در برابر پلی ساکارید ها و لیپید ها بر می انگیزند

پاسخ ایمنی اولیه و ثانویه

تعویض کلاس آنتی بادی ها در پاسخ اولیه به آنتی ژن اغلب آنتی بادی ها از کلاس IgM هستند طی پاسخ دوم بسته به نوع آنتی ژن و سایتوکاین های تولید شده توسط سلولهای ایمنی ذاتی و T سلها و همچنین محل برخورد با آنتی ژن کلاس آنتی بادی ها تعویض می شود تا پاسخ کارامدتری علیه آنتی ژن ایجاد نمایند: در پاسخ به IL-12 و اینترفرون گاما (IFN-γ) تولید شده از دندریتیک سلها و ماکروفاژها، لنفوسیت های B آنتی بادی از کلاس IgG تولید می کنند در پاسخ به IL-4، IL-5 و آنتی ژنهای کرمها و آلرژن ها IgE تولید می شود در پاسخ به آنتی ژن های مخاطی و سایتوکاینی به نام TGF-β آنتی بادی IgA ترشحی نولید می شود تعویض کلاس آنتی بادی نیازمند تحریک به واسطه سلول T یاریگر و تولید مولکول کمک محرک CD40 برسطح T سل و لیگاند آن CD40L بر سطح B سل می باشد

بلوغ میل پیوندی (Affinity Maturation) طی پاسخ ثانویه به آنتی ژن لنفوسیت هایB اختصاصی آنتی ژن در مراکز زایای غدد لنفاوی به شدت تکثیر می شوند و ناحیه متغیر گیرنده آنتی ژن آنها دچار جهش های فراوانی می گردد از بین این سلولها تنها آنهایی که با میل پیوندی بالاتری نسبت به بقیه به آنتی ژن اتصال می یابند زنده می مانند و به سلولهای تولید کنند آنتی بادی با قدرت اتصال بسیار بالا برای آنتی ژن تمایز می یابند به این پدیده بلوغ میل پیوندی می گویند که فقط در برابر آنتی ژن های پروتئینی ایجاد می شود و به تحریک سلولهای T نیازمند است

سازوکارهای اجرایی ایمنی همورال عملکرد اصلی آنتی بادیها خنثی کردن و از بین بردن میکروب های عفونت زا و سموم آنها است بسیاری از نقش های اجرایی آنتی بادی ها از طریق نواحی ثابت زنجیره سنگین آنتی بادیها (ناحیه Fc) انجام می گیرد ایزوتایپ های مختلف زنجیره سنگین اعمال اجرایی متفاوتی را بر عهده دارند IgM و IgG قادر به فعال سازی کمپلمان هستند IgG در اپسونیزاسیون میکروبها نقش دارد IgA در ایمنی مخاطی و فعال سازی کمپلمان از مسیر آلترناتیو IgE با اتصال به گیرنده اختصاصی خود برسطح ماست سلها باعث فعال سازی آنها در عفونت های انگلی و پاسخ های التهابی آلرژیک نقش دارد

خنثی سازی میکروب ها و سموم میکروبی

اپسونیزاسیون و بیگانه خواری با واسطه آنتی بادی آنتی بادی های IgG میکروب ها را پوشانده و فرایند بیگانه خواری را از طرق اتصال به گیرنده Fc بر سطح سلولهای بیگانه خوار تسریع می کنند گیرنده های Fcγ (گیرنده IgG): FcγRI (CD64): گیرنده IgG 1 وIgG3 با میل پیوندی بالا بر سطح ماکروفاژها و نوتروفیل ها FcγRII (CD32): گیرنده IgG 1 وIgG3 با میل پیوندی کم برسطح ماکروفاژها و نوتروفیل ها و لنفوسیت های B FcγRIII (CD16): بر سطح سلولهای NK

سلول کشی به وسیله سلول با واسطه آنتی بادی Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) سلولهای NK از طریق گیرنده FcγRIII خود به سلولهای پوشیده از آنتی بادی متصل شده و آنها را تخریب می نمایند

پاکسازی بدن از کرم های انگلی با واسطه ماست سل ها و ائوزینوفیل ها و آنتی بادی های IgE، IgG و IgA فعال سازی کمپلمان