مسموميت با استامينوفن دکتر امير محمد کاظمی فر

استامینوفن استامینوفن برای اولین بار در سال 1893 استفاده شد استامینوفن پر مصرف ترین داروی ضد درد – ضد تب در دنیای امروزی است که یکی از دلایل این موضوع کم خطر بودن آن است مسمومیت با استامینوفن تا سال 1966 شناخته شده نبود و در این سال بود که اولین مورد آن در یک مقاله انگلیسی گزارش شد استامینوفن معمولا دلیل بسیاری از مسمومیتهای دارویی در دنیا است.نارسائی کبدی وابسته به استامینوفن شایعترین اندیکاسیون پیوند در بریتانیا و دومین اندیکاسیون پیوند کبد در آمریکا است

Pharmacokinettics & Toxicokinetics جذب قرصهای استامینوفن یک ساعت بعد از مصرف دوز درمانی , سریع و معمولا کامل است و البته به همراه مصرف مایعات جذب آن کمی سریع تر هم می شود پس از مصرف مقادیر بسیار بیشتر از استاندارد , جذب آن کندتر می شود ولی به هر صورت پس از 4 ساعت جذب کامل می شود استامینوفن دارای یک نمودار دفع کینتیک غیر تجمعی و غیر پیچیده خطی نوع اول است. بدین معنی که در صورتی که کبد ضایعه ای نداشته باشد, به صورت یکنواخت متابولیزه می شود (به همین علت میزان دفعی آن در یک زمان خاص قابل پیش بینی است) .

Pharmacokinettics & Toxicokinetics استامینوفن نیمه عمری بین 4-5/2 ساعت دارد که در صورت بيماری کبدی يا مسموميت با آن , افزايش می يابد 10% از استامینوفن به پروتئین اتصال می یابد حجم انتشار آن تقریبا L/kg 9/0 است علت اساسی مسمومیت , متابولیسم آن می باشد 90% آن از طریق سولفاسیون و گلوکورونیداسیون و مابقی توسط سیتوکروم P-450 در سیستم اکسیداسیون Mixed function (این سیستم در تمامی بدن وجود دارد ولی بیشتر در سلولهای کبدی قرار دارد) متابولیزه می شود

Pharmacokinettics & Toxicokinetics متابولیسم استامینوفن به سن نیز بستگی دارد چون نوزادان و اطفال ظرفیت sulfation بسیار بالایی دارند (تا سن 12 سالگی) متابولیتی که توسط سیستم اکسیداسیون Mixed function تولید می شود سمی است. این متابولیت N –استیل- P- بنزوکوئینونیامین (NAPQI ) است که نیمه عمر بسیار کوتاهی دارد(9- 10 ثانیه) این ماده اگر بوسیله یک آنتی اکسیدان خنثی نشود به لایه چربی سلولهای کبدی صدمه می زند

Pharmacokinettics & Toxicokinetics گلوتاتیون کبدی آنتی اکسیدان عمده ای است که با NAPQI کنژوگه شده و آنرا خنثی می کند پس اگر به هر دلیلی ذخایر گلوتاتیون کبدی به کمتر از 70% میزان طبیعی کاهش پیدا کند مثلا در اور دوز مصرف استامینوفن مرگ سلولهای کبدی را به دنبال دارد

دوز سمی حداقل مقدار استامینوفن که به صورت تک دوز باعث مسمومیت میشود 5/7 گرم برای بزرگسالان(حدود 23 قرص 325 ميلی گرمی ) و mg/kg 150 برای اطفال است

Phases of Acetaminophen poisoning Phase 1(0.5-24 h) Anorexia, nausea, vometing..(frequently) Malaise and diaphoresis..(may be) Transaminases may be elevated Patients may appear normal Phase 2 (24-72 h) RUQ pain…(may be) Transaminase levels continue to increase Bilirubin level may be elevated PT may be prolonged Renal function may deteriorate Phase 3 (72-96 h) Characterized by the sequela of hepatic necrosis: jaundice, coagulation defects, renal failure , hepatic encephalo pathy Centrilobular necrosis Death due to multiorgan failure may result Phase 4 (4-14 d) If patients survive, complet resolution of hepatic dysfunction occurs and the liver heals without evidense of fibrosis

درمان با پادزهر Antidote Therapy داروهای زیادی بعنوان پادزهراستامینوفن مورد ارزیابی قرار گرفته است که شامل سیستامین. متیونین و NAC میباشد که در این میان NAC هم موثر و هم بی خطر است زیرا این ماده باعث زیاد شدن سنتز گلوتاتیون و افزایش میزان استامینوفن متابولیزه شده توسط سولفاسیون می شود NAC هم بصورت خوراکی و هم وریدی تجویز می شود که در ایران تجویزاز راه ورید انجام می شود ( موثرترین حالت زمانی است که درمان در 8 ساعت اول بعد از اور دوز شروع شود ) .

درمان با پادزهر Antidote Therapy میزان شیوع تهوع و استفراغ در مصرف خوراکی NAC بالا است ولی میزان واکنشهای آنافیلاکتوئید تنها 3-2% می باشد. برخلاف آن در تزریق وریدی NAC در 14-3% موارد اثرات جانبی از قبیل اریتم در محل , کهیر , برونکواسپاسم , تب و ندرتا آنافیلاکسی دیده می شود که همگی موارد به درمان آنتی هیستامین پاسخ می دهد

درمان TREATMENT 1) درمان بلافاصله باید شروع شود و اختلال در علایم حیاتی باید به سرعت اصلاح شود( IV&O2 ) 2) تا 2 ساعت پس از خوردن دارو می توان از ایجاد استفراغ یا شستشوی معده و تجویز شارکول استفاده کرد ( اصولا GL از تجویز ایپیکا بهتر است ) 3) ان-استیل -سیستئین را ابتدا بمیزان mg/kg 150 در200 میلی لیتر محلول دکستروز 5% رقیق و طی یک ساعت تزریق می شود. در انفوزیون دوم mg/kg 50 در 500 میلی لیتر محلول دکستروز 5% رقیق و طی 4 ساعت تزریق می شود. در انفوزیون سوم mg/kg 100 در1000 میلی لیتر محلول دکستروز 5% رقیق و طی 16 ساعت تزریق می شود

درمان TREATMENT 4) در صورت بروز نارسائی کلیه یا هایپوگلیسمی باید درمان اختصاصی انجام شود 5) درصورت افزایش بیش از سه برابریPT باید 10 میلی گرم ویتامین K عضلانی تزریق گردد و در صورت عدم پاسخ به درمان فوق باید FFP بکار برده شود 6) در تمام بیماران باید غلظت استامینوفن سرم 4 ساعت پس از خوردن دارو اندازه گیری شود 7) روزانه (دست کم بمدت 3 روز) باید BIL,PT.GLU,CR,AMILASE,TRANSEAMINAS,CBC,UA,PLT چک شود

شرایط خاص در درمان مسمومیت با استامینوفن حاملگی این دارو در دوز درمانی بی خطر است ولی در دوز سمی امکان خطر برای جنین وجود دارد . از آنجائیکه استامینوفن و NAC از جفت عبور می کنند و کبد جنین نیز در 14 هفتگی قادر به متابولیزه کردن استامینوفن و تولید NAPQI می باشد . توصیه میگردد که هر زن بارداری که با استامینوفن مسموم شده بلافاصله و بدون توجه به زمانی که از مصرف آن گذشته , دوز اولیه NAC را دریافت نماید. اگر اندازه گیری بعدی سطح استامینوفن در حد توکسیک نباشد , نیازی به ادامه درمان نمی باشد .

شرایط خاص در درمان مسمومیت با استامینوفن OVER DOSE طولانی مدت استامینوفن ماکــــــــــزیمم دوز روزانه استامینوفن برای بزرگسالان 4 گرم و برای کودکان mg/kg 90 می باشد. مصرف طولانی مدت مقدار بالاتر دارو می تواند منجر به هپاتوتوکسیسیته شود . جمعیت بخصوصی در خطر بیشتر قرار دارند . این افراد شامل کسانی هستند که : در حال روزه داری دارو را مصرف مـــــــی کنند ( روزه داری و گرسنگی باعث کاهش گلوکورونیداسیون استامینوفن می شود ) در 5 روز قبل از مصرف استامینوفن الکل مصرف کرده باشند بیمارانی که الکلی مزمن هستند

salicylates

Used as : antipyretic analgesic anti inflammatory antiplatelet prophylactic therapy in migraine prevention of cerebral &coronary ischemia

Mechanism of action : inhibition of cyclooxygenase and decrease in the production of prostaglandins absorbtion : stomach & proximal intestine , peaked at 1-2 hours with therapeutic dose and higher ( 10 – 60 hours ) in overdose

Metobolism : A.S.A hydrolysed to salicylate in the intestinal wall , liver and RBCs . Salicylate is highly protein bound , but in overdoses the free drug become more ( up to 75% )

Pathophysiology : stimulate CNS respiratory center result in hyperventilation it also increase oxygen consumption & carbone dioxide production ,further enhances respiratory stimulation ( respiratory alkalosis ) . In compensatory response , the kidney excrete bicarbonate (metabolic acidosis )

Clinical presentation : nausea & vomiting , diaphoresis , tinnitus , hyper ventilation , hypotension , non cardiogenic pulmonary edema , oliguria , cerebral edema , seizure , delirium , coma , high anion gap metabolic acidosis , dehydration , hypokalemia , hypoglycemia , hyponatremia

Therapy : gastric lavage & activated charcoal ,hydration , correction of electrolyte imbalances , urinary alkalinization , hemodialysis in severe cases

NSAID s Most of them result in mild and non specific GI symptoms such as , nausea , vomiting , abdominal tenderness and pain Rare toxicities include ARF , acute hepatitis , seizure , coma other manifestations may include dizziness,lethargy , headache , hypotension , tachycardia,high anion gap metabolic acidosis treat ment : supportive , GI decontamonation