Likvorski biomarkeri u dijagnostici demencija Neuropathology of Parkinson’s Disease with Dementia (CN) 1/16/2019 10:19 PM Likvorski biomarkeri u dijagnostici demencija Goran Šimić, MD, PhD Full Professor of Neuroscience and Anatomy Redoviti profesor neuroznanosti i anatomije Department of Neuroscience, Croatian Institute for Brain Research Zavod za neuroznanost, Hrvatski institut za istraživanje mozga Medical School Zagreb Medicinski fakultet Zagreb Poslijediplomski tečaj SMU Praktičan pristup bolesniku s demencijom 7. lipnja 2013. Hrvatska zaklada za znanost Projekt br. 09/16 (2012-2014) Croatian Science Foundation

Croatian Science Foundation project Projekt Hrvatske zaklade za znanost

Major issues in dementia syndrome Ključni problemi sindroma demencije 1. Similar clinical picture of dementia – many histologies / Slična klinička slika – različiti neuropatološki supstrati 2. Late th intervention is less efficient / kasna th intervencija nije učinkovita

Main goals of the project Glavni ciljevi projekta 1. To use/identify biomarkers suitable for better differentiation of the primary causes of dementia / pospješiti razlikovanje primarnih uzroka demencije pomoću za tu svrhu prikladnih bioloških biljega 2. To establish reliable early diagnosis (in the preclinical stage) of the disease by „pattern recognition” i.e. by using a combination of clinical/genetical/imaging/biomarker data uspostaviti što pouzdaniju ranu dijagnozu (po mogućnosti u pretkliničkom stadiju bolesti) uz pomoć kombinacije kliničkih/genetskih/slikovnih/bioloških podataka

Glavna pitanja / problemi povezani sa svim biološkim biljezima: 1 Patološka specifičnost 2 Rana dijagnostička osjetljivost 3 Korelacija s progresijom bolesti

Alzheimerova bolest – neuropsihološki profil 123 Alzheimerova bolest – neuropsihološki profil Stupanj oštećenja Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

Frontotemporalna demencija (BV/PNFA/SD) 123 Stupanj oštećenja Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

Primarna progresivna afazija 123 Stupanj oštećenja Modificirano prema: Weintraub S. et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2:a006171

PROGRESIVNA AMNEZIJA HIPOKAMPUS I ENTORINALNA MOŽDANA KORA ČEONI PROGRESIVNO PROPADANJE IZVRŠNIH FUNKCIJA PROGRESIVNA VIDNO- PROSTORNA DISFUNKCIJA PRIMARNA PROGRESIVNA AFAZIJA PROGRESIVNA AMNEZIJA Klinički profil demencije anatomsku raspodjelu Rezultirajući deficiti odražavaju promjena HIPOKAMPUS I ENTORINALNA MOŽDANA KORA ČEONI REŽANJ ČEONA I SLJEPOOČNA MOŽDANA KORA OKO LATERALNE BRAZDE MOŽDANA KORA PARIJETALNOG I ZATILJNOG REŽNJA Neuroanatomska raspodjela patoloških promjena Vjerojatnost predilekcije FRONTO- TEMPORALNA DEMENCIJA ŽARIŠNA ATROFIJA LEWYJEVA BOLEST ALZHEIMEROVA BOLEST Neuropatološka dijagnoza

HC MCI AD Atrofija (MRI) i hipometabolizam (FDG PET) HF i EC E 1993 123 Atrofija (MRI) i hipometabolizam (FDG PET) HF i EC HC MCI AD 1993 1997 2003 E 90% točnost predviđanja konverzije MCI u AD 4 godine prije nastupa AD (NYU, 2003) 84% točnost predviđanja konverzije HC u MCI 4 godine prije nastupa MCI (NYU, 2003) 76% točnost predviđanja konverzije HC u MCI 7 godina prije nastupa MCI (Mosconi et al., Neurobiol. Aging, 2007)

Preliminary data /Preliminarni podaci N=126: 54 AD, 30 MCI, 9 VaD, 4 LBD, 11 FTD, 18HC

Preliminary data according to clinical dg Preliminarni podaci prema kliničkim dg

ROC analysis of preliminary data AD vs CON (Number of patients) Cut-off Sensitivity (%) Specificity (%) AUC P-value Specificity (if sensitivity ≥ 85%) T-tau (102) 226,5 pg/ml 75,9 72,2 0,744 0,002* 55,6 Aβ (102) 309,75 pg/ml 90,7 44,4 0,661 0,042* P-tau231 (36) 7,61 U/ml 76,5 80 0,824 0,031* 61 MCI vs AD   249,2 pg/ml 70,4 73,3 0,754 <0,001* 43,3 245,8 pg/ml 79,6 46,7 0,595 0,151 3,76 U/ml 88,2 64,3 0,811 0,003*

p-tau231 Vrijednosti p-tau231 markera iz likvora bile su statistički značajno više u skupini bolesnika s AD u odnosu na skupinu bolesnika s MCI (U=45; Z=-2,938; p=0,003), odnosno kontrolnu skupinu (U=15; Z=-2,155; p=0,031). No, nije nađena statistički značajna razlika za p-tau231 između skupine bolesnika s MCI i kontrolne skupine (U=30; Z=-0,463; p=0,687).

123 Likvorski biomarkeri u dijagnostici NDD 123 123 Bolest Ukupni tau P-tau Aβ1-42 AD ↑↑ ↑↑↑ ↓↓ CJD FTLD ↑ DLB VaD ↓ Normalno starenje, PD, MDD, WKD

Glavni razlozi zašto je teško povećati točnost likvorskih biomarkera u dijagnostici NDD: 1. jer je konverzija MCI u AD samo oko 9.6% godišnje (i to u specijaliziranim ustanovama), pa je potrebno dugo vrijeme praćenja (7-10 godina) da bi se točnost mogla povećati (Mitchell and Shiri-Feshki, Acta Psychiatr. Scand., 2009). 2. jer likvorski markeri bolje koreliraju s neuropatološkom nego s kliničkom dijagnozom, što dovodi do smanjenja točnosti navedenih markera od 14-17% (Toledo et al., Acta Neuropathol., 2012). 3. jer još uvijek nije provedena kritično neophodna standardizacija izlučnih vrijednosti („cut-off values”) pojedinih bioloških biljega u dijagnostici NDD. Da bi se standardizirale izlučne vrijednosti potreban je veliki broj uzoraka. U jednoj od najvećih studija bilo je uključeno 40 laboratorija, a za određivanje koncentracija biomarkera su korišteni kitovi triju različitih proizvođača (Innogenetics ELISA, INNO-BIA AlzBio3, Meso Scale Discovery). Izmjerene razine biomarkera u stratificiranim skupinama bolesnika bile su dramatično različite, a koeficijent varijacije je varirao od 13-36% (Mattsson N. et al., The Alzheimer’s Association external quality control program for cerebrospinal fluid biomarkers, Alzheimers Dement., 2011, 7, 386-395).

Babić et al., 2013, u tisku

Thank you for your attention! Zahvaljujem na pažnji! http://alzbiotrack.hiim.hr/

Collaborators / Suradnici na projektu Neuropathology of Parkinson’s Disease with Dementia (CN) 1/16/2019 10:19 PM Collaborators / Suradnici na projektu Hrvatska zaklada za znanost Projekt br. 09/16 (2012-2014) Matea Nikolac, Nela Pivac, Dorotea Mück Šeler, Gordana Nedić, Maja Mustapić, Mirjana Babić, Fran Borovečki, Dubravka Švob Štrac, Maja Jazvinšćak Jembrek, Sanja Hajnšek, Ratimir Petrović, Svjetlana Kalanj Bognar, Željka Vukelić, Patrick R. Hof, Milan Radoš, Ninoslav Mimica, Paola Presečki, Danira Bažadona, Nataša Jovanov Milošević, Gabrijela Stanić, Neven Henigsberg Croatian Science Foundation