Brynja Jónsdóttir Læknanemi 9.5.2005 Ungbarn með hósta CF Brynja Jónsdóttir Læknanemi 9.5.2005

Cystic fibrosis Víkjandi erfðasjúkdómur – autosomal Stökkbreyting í geni sem skráir klóríð göng sem stjórna samsetningu elektrólýta í exocrine seyti – CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) Staðsetning í frumuhimnu þekjufrumna í loftvegum, gallgöngum, þörmum, vas deferens, þvagvegum, svitagöngum og brisgöngum  aðallega einkenni frá lungum og brisi Aukið hlutfallslegt magn NaCl í svita! Meðalaldur um 30 ár, deyja oftast úr lungnasjúkdómi CFRT er cAMP reguleruð jónagöng Þegar sjúkdómurinn var fyrst skilgreindur 1930 var meðalaldur eftir greiningu 1 ár en fór að rísa upp úr 1950. Nú er meðalaldur 30 ár, sumir lifa lengur en aðrir miklu styttra, t.d. Ef upp koma akút komplikationir.

Erfðafræði CF Gen CFTR er staðsett á litningi 7 4-5/100 Bandaríkjamönnum arfblendnir 1/2500 lifandi fæddum Caucasians arfhreinir  með sjúkdóminn (þ.m.t. Evrópubúar, algengast í N- og Mið-Evrópu og afkomendum þeirra) Meira en 800 mismunandi stökkbreytingum verið lýst, algengust er F508 Misalvarlegar, þó ekki hægt að spá fyrir um sjúkdómsgang út frá stökkbreytingu, umhverfið hefur einnig áhrif eða önnur gen sem hafa áhrif á tjáningu CFRT Ísland: 1/9000 fæðingum með sjúkdóminn Rannsókn á 16 ísl. sjúklingum sýndi að 56% voru með F508, 25% með N1303K, 6% með 1078delT og 13% með óþekkta stökkbreytingu Vs. 1/17.000 Afríkskum Americans, 1/90.000 Asíubúum ¼ líkur á því að systkini affeceraðs einstaklings hafi sjúkdóminn Mynstrið á Íslandi þykir fremur líkjast mynstrinu á Írlandi heldur en á hinum Norðurlöndunum. Í USA er F508 enn algengara og 50% barna sem fæðast með sjúkdóminn eru arfhrein fyrir þeirri stökkbreytingu, einnig talað um það í N-Evrópu og Mið-Evrópu. Stökkbreytingarnar affectera mismunandi staði í vinnslu próteinsins, s.s. Processing sem bæði F508 og N1303K hafa áhrif á, reglun, conduction, splitting, framleiðsla Einnig hafa stökkbreytingarnar misalvarleg einkenni í för með sér. Allar stökkbreytingarnar í rannsókninni á Íslandi eru alvarlegar. F508 er sjaldgæft í S-Evrópubúum og Ísrael Til eru aðrar stökkbreytingar í CFRT geninu sem eru í sjúklingum með aðra sjúkdóma en CF, oftast sjúkdómar sem eru vægari en CF og stökkbreytingarnar sitja á öðrum stað í geninu. Talið er að í þessum hópi sjúklinga séu aðrar stökkbreytingar ómögulegar, þ.e. Þær sem valda CF?. Dæmi um slíka sjúkdóma eru langvarandi sinusitis, meðfæddir gallar á sáðrás o.fl. Svo eru til stökkbreytingar sem eru bara áberandi í einstökum kynstofnum, t.d. Ein í Ashkenazi gyðingum.

Tafla yfir arfblendna fyrir CF stökkbr. í mismunandi kynþáttum

Hlutverk CFTR Flytur Cl- út í seyti exocrine kirtla – cAMP miðlað; vatn flyst með út Galli  minna magn vatns flyst út í seytið  seyti þykkara og getur fallið út  obs. stíflun útfærslugangna  áhrif á viðkomandi líffæri Reglar virkni annarra próteina sem flytja jónir T.d. downregulerar CFTR virkni Na-gangna í loftvegaþekju, þegar virkni ekki til staðar eru Na-göngin virk og flytja Na inn í frumurnar, og þar með verður seytið enn þykkara Í svitakirtlum er hlutverk CFTR fremur að taka upp en seyta Cl, því verður útkoman meira NaCl í svita NB. Homozygous fyrir 508 eru resistant fyrir choleru toxin, þar af leiðandi er það etv söguleg skýring á því hvers vegna stökkbreytingarnar hafa lifað í gegnum tíðina, amk á þeim stöðum í heiminum þar sem kólera er landlæg The net ion flow across normal and cystic fibrosis (CF) airway epithelia under basal conditions (large arrows). Because water follows salt movement, the predicted net flux of water would be from the airway lumen to the submucosa and would be greater across CF epithelia. The increased Na+ absorption by CF cells is associated with an increased amiloride-sensitive Na+ conductance across the apical (luminal) membrane and increased Na+ ,K+ -ATPase sites at the basolateral membrane. The cAMP-mediated apical membrane conductance of Cl− associated with the CF transmembrane regulator (CFTR) does not function in CF epithelia, but an alternative, calcium-activated Cl− conductance is present in normal and CF cells. It is postulated that CF cells have a limited ability to secrete Cl− and absorb Na+ in excessive amounts, limiting the water available to hydrate secretions and allow them to be cleared from the airways lumen.

Annað óeðlilegt í CF Óvirkni í CFTR leiðir óbeint til: Minni tjáning á NO synthasa-2 í þekjufrumum, gæti átt þátt í aukinni Na upptöku og minni hæfni til að drepa bakteríur Yfirborðsprótein þekjufrumna óeðlileg, t.d. meira af bindisetum fyrir Pseudomonas en eðlilegt er Proinflammatory pathway eru upphafin í þekjufrumum, orsök líklega margþátta Minni tjáning á IL-10, hömlun Jak-Stat1 boðleiðar o.fl. Oftast krónísk sýking í loftvegunum

Lungnasjúkdómur í CF Pathogenesis: Einkenni: Seigt slím  samfall á loftvegum, fyrst á bronchioli, síðar á bronchi  myndun á litlum blöðrum með innilokuðu lofti, obs. emphysema, getur valdið pneumothorax Mistjáning yfirborðspróteina  krón. Sýkingar (S.aureus, H.ifl, síðar á ævinni nær allir með Pseudomonas) Álag á æðarnar  háþrýstingur Smám saman eyðilegging á vegg loftveganna Einkenni: Langvarandi hósti með uppgangi, hemoptysis Bronchiolitis, síðar bronchitis, bronchiectasis Obstrúktív lungnavirknipróf (spirometria) Hyperinflateruð lungu á rtg Sýkingareinkenni Clubbing Lungnasjúkdómurinn er aðallega það sem veldur dauða og krankleika vegna sjúkdómsins Pseudomonas nær oftast fótfestu í CF sjúklingum, 80% eru coloniseraðir við 18 ára, þegar það er komið er ekki hægt að reka það burtu með sýklalyfjum, breytir eiginleikum sínum þarna í lungunum og fer að mynda sérstaka mucoid týpu sem festist enn betur við þekjuna í lungunum, veldur hraðari versnun á lungnafunktíonsprófunum Skemmdirnar á vegg loftveganna eru hypertrophy og hyperplasia kirtla Bronchiectasis er krónísk hyperinflatation, þegar það stækkar verður akút versnun með hósta, tachypneu, dyspneu, aukinni sputum framleiðslu og þyngdartapi – eru indicationir á massíva sýklalyfjameðferð til þess að halda bólgunni niður eins mikið og unnt er Clubbing sést oft ef sjúkdómurinn er langt genginn Obs. Pneumothorax vegna emphysema sem myndast síðar á ævinni, það ásamt/eða massív hemoptysis geta verið mjög alvarlegir fylgikvillar sjúkdómsins, eru akút mál, þarf emboliseringu á æðum og að setja inn dren strax og hægt er, veldur ótímabærum dauðsföllum

Meðferð lungnasjúkdóms Sýklalyf vegna lungnasýkinga: Valin eftir ræktunum og næmi ef það til staðar Þurfa hærri skammta vegna óeðlilegrar pharmacokínetíkur Markmið er að halda sýkingu í skefjum, nær útilokað að eyða öllum sýklum Sjúkraþjálfum o.fl. aðferðir til að auka slímuppgang, t.d. chest vest (einnig slímlosandi lyf) Berkjuvíkkandi lyf, súrefni Tobramycin í friðarpípu annan hvern mánuð fyrir Pseudomonas sýkta Sterar og Íbúfen notað sem bólgueyðandi í yngri en 13 ára, Íbúfen reyndist betur m.t.t. aukaverkana Macrolíðar einnig notað sem bólgueyðandi 100 lungnaígræðslur gerðar á ári – margir deyja í bið Ræktanir teknar úr hálsi og sputum Þessi meðferð er ekki alltaf í gangi, þ.e. Sýklalyfin Tobramycin er sýklalyf – aminóglýkósíð, sem er notað við alvarlegum gram neikvæðum sýkingum Macrólíðar hafa sannað sig sem bólgueyðandi aðallega í CF, passa sig þó á því að ef mycobactería er til staðar (ekki berklar) þarf að vega og meta hættu á að hún verði resistant og fari að valda verulegum skaða

Brissjúkdómur í CF Pathogenesis: Einkenni: Þykkt seyti í brisgöngum  stíflun gangnanna  minni seyti brisensíma  minni upptaka á fitu og próteinum Kalkanir og bandvefsmyndun í brisi Minnkað insúlínseyti, en glúkósa jafnvægi helst vegna aukinnar frl. glúkósa í lifur, þó obs. DM seint í sj.d. Minna seyti bíkarbónats  sýra frá maga ekki vel hlutleyst Einkenni: Hypopróteinemia m/án bjúgs eða anemíu Skortur á fituleysanlegum vítamínum – ýmsar afl. Tíð hægðalosun, illa lyktandi, fyrirferðarmiklar, fitugar hægðir, mikill vindgangur Vanþrif, obs. krampar eftir mat  matarlöngun Brisbólga, akút eða krónísk (oftar) Lípasi og amylasi eiga sem sagt þátt í upptöku fitu og próteina Einnig er aukin nýting glúkósans í peripherinu, ekki alveg vitað hvernig það gerist getur valdið hypoproteinemiu, einnig skorti á fituleysanlegum vítamínum þar sem þau frásogast illa í fituskitu, skortur á K vítamíni getur síðan valdið lengdum prothrombín tíma, einkum ef lifraraffection er einnig til staðar styttri líftími RBK, peripheral neuropathy, er vegna skorts á E vítamíni

Meðferð brissj.d. og tengdra kvilla Brisensím gefin um munn, microencapsulated til þess að þoli magasýru Proton pumpu blokkar til hlutleysingar magasýru ef brisensím duga ekki til að leiðrétta vanþrif Vítamín Þurfa hærri dagsskammt af orku en sambærileg eðlileg börn, æskilegt að fá meiri orku úr fitu Brisensímin duga oftast til að barnið vaxi og dafni eðlilega, ekki má þó gefa of stóra skammta þar sem þeir geta valdið bólgu og stricturum í colon.

Lifur og meltingarvegur í CF Gula í nýburum lengur en mætti búast við Biliary cirrhosis (sjaldgæft), fitulifur Gallsteinar (og eosinophilia í gallblöðru) Cirrhosis í 1-3% ( portal htn., splenomegaly, varicur í vélinda o.fl.) Meltingarvegur: almennt séð hægðatregða! Meconium ileus, jafnvel perforation – pathognomic fyrir CF – síðar obs. smágirnisileus nálægt ileocoecal mótunum, tengt slæmum lungnasjúkdómi Intussuseption (sjaldgæft, hægðir losna ekki frá vegg) Rectal prolapse Stórir munnvatnskirtlar Gastresophagal reflux Gula lengur en mætti búast við er svolítið óljós orsök þess, etv. því að malabsorption og vannæring getur leitt til hepatic steatosis, sem gæti þá leitt til biliary obstruction, en einnig hefur vanstarfsemin í gallgöngunum sjálfum eitthvað að segja Meconium ileus er presenterandi einkenni í 10-20% nýbura með CF, og kemur oftar fyrir í sumum fjölskyldum, sem bendir til þess að það sé eitthvað annað sem þurfi að koma til en þetta, t.d. Önnur gen sem hafa áhrif. Meconium er þykkt vegna þykks seytis. Rectum prolapse getur komið í sjúklingum sem eru vannærðir og vefirnir ekki mjög stöndugir, einnig er mikið álag á rectum. Oftast er hægt að laga það með aðgerð og koma svo í veg fyrir að endurtaki sig með því að hafa gott næringarástand og gefa brisensím þannig að hægðatregða verði ekki svo mikið vandamál GERD kemur vegna slökunar LES, einnig vegna aukins intraabdominal þrýstings vegna mikils hósta, hyperinflation lungna sem ýtir þindinni niður, og lyfja sem auka líkur á sjúkdómnum og eru stundum notuð í CF, t.d. theophyllamin

Aðrar afleiðingar CF Óeðlilega mikið seyti salta með svita  viðkvæmari fyrir þurrki og hita en aðrir Krónískur sinusitis, polypar Ófrjósemi karlmanna 95%, vas deferens og seminal vesicles stíflað vegna þykks seytis Ófrjósemi kvenna 20%, vegna þykks seytis í cervix og amenorrheu (vannæring) Minnkuð mineralization beina  auknar líkur á brotum Hypertrophic osteoarthropathy Stundum fá þessir einstaklingar hypochloremik alkalosu við dehydration Sinusitis getur verið asymptomatískt Eðlileg sáðfrumuframleiðsla hjá þessum mönnum, því er einhvers konar tæknifrjóvgun möguleg, en þess má geta að þá eru líkurnar á því að eignast affecterað barn 1/40. Almenn beinþynningarmeðferð virðist ekki vera næg til þess að koma í veg fyrir beinþynninguna í CF en tilraunir með iv bisfosfonöt lofa góðu HO er syndrome sem einkennist af óeðlilegum vexti húðar og beinvefs við distal enda útlima og periostel nýmyndun beina, líklega sama pathogenesa og í clubbing, kemur þó aðeins í 5% sjúklinga sem er miklu minna en clubbing

Tafla yfir klínískar birtingarmyndir CF

Greining CF Nýburaskimun: Mæling á immunoreactive trypsin Svitapróf: Pilocarpine sett á húð til örvunar svitamyndunar Svita safnað á fyrirfram vigtaðan filter, passað að mengist ekki eða verði uppgufun Svitinn greindur m.t.t. magns klórjóna >60 mmól/L er óeðlilegt, nær alltaf í börnum vegna CF Genarannsókn – aldrei hægt að skima fyrir öllum stökkbreytingum Prenatal greining: bara með legvatns- eða fylgjuástungu, segir ekki mikið um hvernig phenotypan verður  hvað á að gera við niðurstöðuna? IRT er hækkað í sermi CF barna, hydrolerandi ensím, seytt af brisi, en 80% eru falskt jákvæð m.t.t. skimunarinnar sem greiningartækis fyrir CF. En það virðist betra fyrir börn að greinast sem fyrst áður en þau fá einkenni, hægt að gefa þeim brisensím o.s.fr. Nýburaskimun er til staðar í Ástralíu, Nýja-Sjálandi og Frakklandi, einnig í sumum ríkjum Bandaríkjanna Minnst 50 mg af svita þarf að hafa fyrir svitaprófið. Þarf að gera í eldri en 1 mánaða einstaklingum þar sem yngri en það framleiða oft ekki nógu mikinn svita. Aðrar orsakir fyrir jákvæðu svitaprófi eru m.a. Ómeðhöndlaður Addisons sjúkdómur, ectodermal dysplasia, sumar tegundir glycogen geymslusjúkdóma og ómeðhöndlaður hypothyroidismi Sjúklingur með CF getur haft neikvætt svitapróf ef hann er mjög dehydreraður og vannærður, en færri en 1% sjúklinga hafa neikvætt svitapróf þegar þeir eru í góðu standi Oft er skimað fyrir um 80 stökkbreytingum og næst þá greining í 95% sjúklinga

Tafla yfir ábendingar fyrir svitaprófi Table 1. Indications for Sweat Testing Tafla yfir ábendingar fyrir svitaprófi Manifestation Typical Age at Presentation Meconium ileus, meconium peritonitis Neonate Jaundice Infancy Hypochloremic alkalosis Heat prostration Infancy/adulthood (males) Failure to thrive Infancy/childhood Rectal prolapse Childhood Nasal polyposis Childhood/adulthood Panopacification of sinuses/pansinusitis Pancreatitis Late childhood/early adulthood Unexplained cirrhosis Childhood/adolescence Gallstones CBAVD/Azoospermia Any (but becomes more obvious in adults) Recurrent or persistent pneumonia Any Staphylococcal pneumonia Any (especially infants) Mucoid Pseudomonas in lung Bronchiectasis Family history (sibling, first cousin)

Genalækningar í CF Dýratilraunir á F508/F508 arfhreinum músum Stökkbreytingin veldur því að CFTR safnast upp í endoplasmic reticulum Með því að lækka hitastig úr 37° í 30° er þessi hindrun yfirunnin og CFTR fer á sinn stað, bendir til þess að það sé starfhæft Vonir um að lyfjameðferð geti virkjað það, eða komið því inn frá öðrum frumum Meðf. á lungnaþekjufr. með Na-Butyrate virðist virka Verið að gera tilraunir á mönnum með því að nota adenoveiru eða liposome sem genaferju Adenoveiran sem notuð er er bækluð, binst ekki litningum, og þarf því endurteknar sýkingar til þess að viðhalda framleiðslu próteinanna, en tilraunir eru í gangi með sýkingu í nefslímhúð eða lungum Liposome sem genaferja hefur verið notað við tilraunir í nefslímhúð