Davíð Egilsson, 3. desember 2008 Prólaktín (PRL) Davíð Egilsson, 3. desember 2008 Prólaktín- svipað að strúktúr og GH Glycoprotein hormón Myndað og geymt í Lactotrophum Aðalhlutverk í lactation Áhrif á kynkirtla- sérhæft eftir teg Styrkur eykst 20-40x á meðgöngu Bindst á yfirborðsviðtaka Vöxtur og þroski brjósta á meðgöngu Viðheldur lactation (í viðverku estrogena, progesterones, insúlíns og korticostera) Hindrar áhrif FSH og LSH- Hindrar lactation á endanum. Stjórn prolactin losunar: Hypothalamus --Prolactin releasing hormone (PRH)????? -- Prolactin release inhibitory hormone (PRIH) = dópamín: einstakt- HT influence aðalega neikvætt– negative áhrif frá Hypothalamus. ólétta og mjólkun: --aukin proolactín losun LYF: --dopamín antagonistar (ópíöt, barbituröt, antipsychotics)- auka prolactín losun. --Dópamín agonistar (levodopa, bromocriptine): MAO inhibitors (blokka dopamín metabolsima)- minnka losun prolaktíns Ekki þekkt meðferðarnot fyrir prolactin Prolactin hypersecretion (heiladingulsæxli)- meðferð= minnkað dópamín turnover BRÓMOCRIPTINE- Dópamín agonisti.

Prólaktín Framleitt og seytt af lactotroph frumum í fremri heiladingli Örvar mjólkurkirtla og mjólkurmyndun Mjög fjölbreytt hlutverk Fyrst og fremst framleitt í heiladingul.. en í dag vitað að það er framleitt og seytt í fleiri líffærum. Þrátt fyrir að vera þekktast fyrir að örva mjólkur myndun þá er hormónið gríðarlega fjölþætt, og á hlutverk m.a. í metabolisma, hegðun, ónæmisstjórn og osmóstýringu svo eitthvða sé nefnt. 300 mismunandi líffræðileg hlutverk í hryggdýrum!!! Einstakt prótein með fjölda hlutverka... ég ætla að fjalla aðeins um próteinið sjálft, framleiðslu þess, stjórn og hlutverk.

Prólaktín Frumstætt pólypeptíð hormón Gen á litningi 6 náskylt GH og placental lactogen Gen á litningi 6 6p22.2-p21.3 Einföld keðja a.s. 199 a.s.; 23kDa Prolactin PRL er polypeptíð hormón í sem er 1. og fremst framleitt og seytt af lactotroph frumum í anterior heiladingul. Frumstætt prótein í fjölskyldu með GH (vaxtarhormón) og placental lactogen. - Gen sem kóða fyrir þessum hópi þróuðust frá sameiginlegu fofröðurgeni um fyrir um 400 milljónum ára- og það er 40% homology milli gensins sem kóðar fyrir prolactini og GH (placental lactogen= áhrif á metabolískt ástand móður til að styðja orkusupply til fósturs)- obs- skv omim aðeins 16% homology 1 gen á litningi 6 sem kóðar fyrir Einföld keðja a.s. með þremur intramolecular disúlfið tengi milli sex cysteine afleiða--- Aðalform prolactins er 199a.s. og 23kDa, en fjöldi afbrigða hefur verið lýst í mönnum sem verða til eftir posttranslational ferla ss. alternative splæsingu ofl.

Prólaktín- framleiðsla Fremri heiladingull Lactotrophs Heili cerebral cortex, hippocampus, amygdala, heilastofn, cerebellum, mæna Annað fylgja, decidua, myometrium, epithelial frumur í mjólkurframleiðandi brjóstkirtli og lymphocytum. lactotrophs 20-50% af frumuhluta heiladinguls. Mismunur á svörun við boðefnum hjá lactotrophum eftir staðsetningu innan heiladinguls- þeir í ytri sónu næmir fyrir thyrotrophin releasing hormone (TRH), en innri sóna næmir fyrir Dópamíni. Fuxe-1977- fann prolactin innan hypotalamic axon terminala- fyrstur að finna í heila– sést víðar síðan. Stórt hlutfall prolactíns í heila er frá heiladingul, þá hefur verið sýnt fram á framleiðslu hypothalamusar á hormóninu. Spurning- hvernig kemst þetta prolactín úr blóðrás– heiladingull utan við BBB aftur inn í MTK?– líklega um viðtaka í choroid plexus.

Prólaktín- Stjórn Stjórn prólaktínseytunar er einstök Tonic stjórn Hindruð af hypothalamus með dópamíni Getur bælt eigin seytingu Tuberoinfuncibulum (TIDA) í arcuate nucleus Dópamín- mikilvægasti hindrandi þáttur á prolactin seytun DR-2 á lactotrophum ´ Prolactin viðtaki (Prl-R) Arcuate nucleus Önnur boðefni- örva losun PRL Thyroid-releasing hormone vasoactive intestinal peptide ofl Mikilvægasta stjórnun á prolactin seytun er um hindrun frá hypothalamus á lactotropha virkni- aðalboðefnið er DOPAMIN. Þetta er einstakt miðað við önnur heiladingulshormón sem yfirleitt er seytt fyrir tilstilli örvunnar frá hypothalamus. Einnig getur prólaktín bælt eigin framleiðslu með neikvæðu feedbacki á hypothalamus. Þetta sést meðal annars ef heiladingull er fríaður frá boðum frá hypothalamus þá minnka öll heiladingulshormón nema prólaktín. Prólaktín seytun frá heiladingul er stjórnað af neuroendocrine taugum í hypothalamus, mikilvægustu í tuberoinfundibulum (TIDA) í arcuate nucleus, Sem seyta Dópamíni sem verkar á dópamín viðtaka lactotropha (DR-2). Dópamín er mikilvægasta hypothalamic porlactin inhibiting factor. Það sem gerist þegar ekki eru til staðar kirtilhormón sem gefa feedback þá stjórnar PRL eigin losun með áhrifum á dópamínkerfi hypothalamus.

Prólaktín- boðflutningur JAK-STAT ferlið Hvernig virkar prólaktínið á TIDA taugarnar- boðefnaferlar– það er ss. um JAK-STAT ferlið- mikilvægata ferlið af nokkrum. Janus kínasi virkjast, virkjar þá STAT (signal trancduser and activator of transcription) sem Endar með örvun á Tyrosine hydroxylasa mRNA tjáningu. TH er svo mikilvægur í myndun DÓPAMÍNS- hraðatakmarkandi þáttur í framleiðslu Dópamíns sem svo aftur er hindrandi á prólaktínmyndun. Þannig að meiri TH þá meira Dópa og þar með minna Prólaktín.

Prólaktín Prólaktín er fyrst og fremst undir tónus hindrun frá hypothalamus um Dópamín hindrun. Nokkrir prolactin releasing factors fundnir sem gætu haft hlutverki við vissar aðstæður, ss. sog á brjósti eða við stressss. In the case of suckling (or breast stimulation), tonic inhibition of prolactin secretion is overridden by neurogenetic signals from the breast through a multisynaptic pathway that stimulates PRF and inhibits dopamine. Estrogen also induces hyperplasia and hypertrophy of prolactin cells and increases prolactin secretion. í ljósi þessa hvernig prólaktínstjórnun er, áttar maður sig betur á hvað það er sem er að gerast þegar ofseytun verður á prólaktíni.

Prólaktín- virkni Örvar mjólkurkirtla, mjólkurframleiðslu og fleiri hlutverk í æxlun Sexual refractory period Kyndeyfð Örva fjölgun oligodendrocyta. Surfactant myndun í fóstrum Áhrif í ónæmiskerfi Stjórn aðlögunar á óléttu? O.fl. Best þekk fyrir áhrif á brjóstkirtilinn- en einnig á fleira mikilvægt í æxlun- hjá öðrum dýrum m.a. viðheldur corpus luteum, og virðist hafa áhrif á æxlunar og móðurhegðun sumra tegunda dýra. ónæmiskerfi- lymphocytar sem framleiða og seyta- ekki vitað nákvæmlega hvað gerir í einni greininni sem ég las- tilgáta um að misleit hlutverk PRL í heila væri hægt að horfa á sem samhæft svar þegar horft væri út frá taugafræðilegri aðlögun að óléttu og mjólkurframleiðslu. Breytingar sem eiga samhæfa margskonar viðbrögð móður til að höndla meðgöngu. Kynhegðun- móðureðli matarlyst og stjórn líkamsþyngdar- hyperprolactinemia- örvar fæðuinntöku. Viðheldur í óléttu– fær næga næringu fyrir barn? Stressviðbrag– anxiolytic- róandi–minnka áhættu fyrir barn af stresshormónum Stjórnun á oxytocin taugum- Suppression á frjósemi: minnkar LH og GnRH- einnig á LH Neurogenesis- varðandi tengsalmyndun móður og barns

Brenglun í seytun Hyperprolactemia: Meinsemdir Lífeðlisfræðilegt svar: Prolactin eykst umtalsvert við þungun Prolactin eykst einnig við: Örvun geirvarta Álag Æfingar Meinsemdir Lactotrop adenoma (prolactinoma) Minnkuð Dópamín hindrun Kemmdir á dopaminergum frumum Tumor í hypothalamus, sarcoidosis, áverki, adenoma önnur en prolactinoma Lyf (þunglyndislyf, verapamil...) Aðrar orsakir Estrogen-(antidopaminerg áhri) Hypothyroidismi- aukið TRH Nýrnabilun Idiopathioc Í vissum tilfellum eykst magn prolactins í blóði svo sem við þungun en það nær hámarki við fæðingu (þetta er þó misjafnt nær frá 35-600) og skýrist sennilega v/ estradiols, 6 vikum eftir fæðingu hefur það lækkað umtalsvert þannig að baseline prolactin er aftur orðið eðlilegt. Örvunin um geirvörtu: mekanisminn er ekki að öllu þekktur, en sennilega taugatengdur, en magnáhrifin þ.e hversu mikið af prolactini fer í blóðið fer eftir hversu mikið af lactotrop frumum hafa myndast í kjölfar estradíols. Áhrifin frá stress og æfingar eru aftur á móti minimialisk fer í mesta lagi upp fyrir 40, áhrifin er meiri fyrir konur sennilega v/estradíols. Lactotroph adenoma: 10% bæði lactotroph og somatotroph- seyta þá líka GH. 30-40% allra heiladingul adenoma. Yfirleitt sporadic. Flest benign. Lyf: antipsychotica- D2 receptor antagonistar- hindra dópamín tengsl við Lactotropha– hafa ekki bælandi áhrif. ofl. lyf m.a. verapamil Ca-ganga blokki- ekki vitað hvernig. dopamín antagonistar (ópíöt, barbituröt, antipsychotics)- auka prolactín losun. --Dópamín agonistar (levodopa, bromocriptine): MAO inhibitors (blokka dopamín metabolsima)- minnka losun prolaktíns SSRI lyf- lítil ef einhver áhrif. Estrogen: antidopaminergiskt á heiladingul- gerir dópamín að verri hindra á prólaktín framleiðslu- etv fækkun á PRL-R á taugafrumunum. hypothyroidism: Hypothyroidismi er ekki þekkt hvernig gerist nýrnabilun: aukin prolactin losun og minnkun á clearance idiopathic: finnst ekki orsök Annað = minnkað clearance prolactins, tumórar í heiladingli eða undirstúku. Minnkuð hamlandi áhrif dópamíns eru t.d eftir lyf sem blokka dópamín viðtaka, skemmdir á heiladingli Hypothyroidismi er ekki þekkt hvernig gerist

Einkenni Kvk. fyrir tíðahvörf: Postmenopausal Karlar Hypogonadism ófrjósemi, oligomenorrhea, amenorrhea Mjólkurmyndun (galactorrhea)- sjaldan Postmenopausal Minnkuð beinþéttni í hrygg Karlar hypogonadismi kyndeyfð, getuleysi, ófrjósemi, gynecomastia, sjaldan galactorrhea Premenopausal konur: Hypogonadismi: 10-20% amenorrheu vegna hyperprolactinemiu- tengist hindrun á LH og FSH losunum gegnum hindrun á losun GnRH. Mjög hátt PRL- subnorm estradiol= amenorrhea, hot flashes og vaginal dryness meðalhátt Hyper PRL: amenorrhea eða oligomenorr Mild hyper PRL: ónóg progesteron seyting- ófrjósemi v. stutts luteal phasa í tíðahring. -Galactorrhea: Postmenopausal: Eru þegar hypogonadal-- sjaldgæft að fái galactorrheu- engar breytingar sem verða hjá þeim- erfitt að finna þær, fá ekki einkenni. KK-hyperprolactin veldur lækkuðu testosteroni og lágt serum testo ekki tengt hækkuðu LH. Áhrif prolactins hljóta að vera á heiladingul eða hypothalamus. getuleysi- ekki tengt hypogonadisma ófrjósemi- ekki algengt fyrirbæri að sé vegna hyperprolactinemiu- lækkun LH og FSH

Takk fyrir Heimildir: D.R. Grattan & I.C. Kokay: Prolactin: A pleiotropic Neuroendocrine Hormone. Journal of Neuroendocrinology 20:752-763. 2008. P. Fitzgerald, T.G. Dinan: Prolactin and dopamine: What is the connection? A review article. Journal of psychopharmacology 22: 12-19. 2008 UPTOL.com- hyperprolactinemia Google: ýmsar myndir