Þorkell Snæbjörnsson 7. nóv. 2008 IL-6 Þorkell Snæbjörnsson 7. nóv. 2008 Góðan dag. Ég heiti Þorkell Snæbjörnsson og ætla á örfáum mínútum að gera grein fyrir interleukin 6

Yfirlit Uppruni og uppbygging sameindar Flokkun Hlutverk í ónæmiskerfinu Sérhæfing IL-6 og lyf sem blokka IL-6 Samantekt Hér renni ég aðeins yfir efnisyfirlitið í dag.

Cytokine Prótein sem eru um 25 kDa að stærð 2 aðal fjölskyldur Blóðmyndandi (hematopietin) IL-6 TNF Svara áreiti og hvetja til viðbragða með því að bindast sérstökum viðtökum Virka: Autocrine Paracrine Endocrine Cytokine eru í flestum tilfellum lítil prótein (uþb 25kDa) sem losna frá ýmsum tegundum frumna í líkamanum. Það er oft talað um tvær stórar fjölskyldur sem undirflokka Cytokina. Það eru þá annars vegar blóðmyndandi cytokine sem telur m.a. vaxtarhormón og fjölmörg interleukin með hlutverk bæði í sérhæfða og ósérhæfða ónæmiskerfinu Og svo Tumor Necrosis Factor, sem einnig hefur hlutverk bæði í sérhæfða og ósérhæfða ónæmiskerfinu og eru undirflokkar oft frumubundnir. Nú Cytokine geta virkað á nokkra vegu. Fyrst ber að nefna: á autocrine hátt með því að hafa áhrif á frumuna sem losaði cytokinið. Svo er það á paracrine hátt með því að hafa áhrif á aðliggjandi frumur og sum cytokine eru nógu stöðug til þess að ferðast með blóðstraumnum og virka á endocrine hátt á fjarlægar frumur. Sá möguleiki veltur á hæfileikum þeirra á að komast í blóðrásina og svo helmingunartíma þeirra.

Interleukin Interleukin eru hópur cytokina sem fyrst sáust eiga boðskipti milli hvítfrumna > milli (inter) hvítfrumna (leukins) Í dag er vitað að það eru fleiri frumutegundir sem framleiða interleukin Leika stórt hlutverk í ónæmiskerfinu Upphaflega voru interleukin tengd við samskipti hvítrafruma og er nafn þeirra dregið af þeim skilningi. Í dag er vitað að það eru mun fleiri frumutegundir sem framleiða interleukin eins og við munum sjá dæmi um hér á eftir.

Hér er mynd af IL-6 próteininu

Interleukin 6 Fannst fyrst sem ósérhæfður mótefnavaki sem orsakaði þroskun B frumna og hvatti til immunoglóbúlínseytingar => B-cell stimulatory factor 2 (BSF-2) Nú þekkt sem IL-6 Hlutverk bæði í sérhæfða og ósérhæfða ónæmiskerfinu Interleukin 6 fannst fyrst sem ósérhæfður mótefnavaki sem orsakaði þroskun B frumna og hvatti til immúnóglóbúlínseytingar. Nafnbótin B-cell stimulatory factor 2 var dregið af því. Svo á seinni tímum hefur sama efnið verið raðgreint á ýmsum stöðum, svo sem eins og í lifur, í fíbróblöstrum og í plasmacytoma. Eftir að í ljós kom að hlutverkið var mun víðtækara en áður var talið var ákveðið að skipta um nafn og breyta því í IL-6. Í dag er IL-6 einnig talið hafa mikið vægi í þáttum sem koma í veg fyrir stýrðan frumudauða. IL-6 was originally identified as an antigen-nonspecific B-cell differentiation factor in the culture supernatants of mitogen- or antigen-stimulated peripheral blood mononuclear cells that induced B cells to produce immunoglobulins

Hlutverk í ósérhæfða kerfinu Bakteríur eða önnur pathogen berast í líkamann Toll like receptors Samhæfing áhrifa: TNF,IL-1ß, IL-6 Akút fasa prótein Complement kerfi Ég ákvað að taka eitt dæmi um hlutverk IL-6 í ósérhæfða ónæmiskerfinu. Byrjum á því að bakteríur eða önnur pathogen berast inn í líkamann. Toll like receptors eða aðrir nemar sem þekkja erfðafræðilegt mynstur meinvalda koma boðum sínum til makrófaga sem eru til staðar í vefjunum. Þessir makrófagar virkja bólguhvetjandi ferli með því að koma af stað cytokinum eins og TNF, IL-1ß og IL-6. Ákveðin staðbundin áhrif verða á endothelium sem stuðla að víkkun æða og auknu gegndræpi, þá verður aðgengi fyrir hvítfrumur og prótein einnig betra að svæðinu. Systemísk áhrif verða fyrir tilstuðlan IL-1ß og IL-6 og fara hepatocytar að framleiða svokölluð akút fasa prótein, þmt collectin (MBL) og pentraxín (CRP). Þessi prótein fara svo og virkja complement kerfið og húða bakteríur fyrir át makrófaga og neutrofíla.

Eins og sést hér á þessari mynd þá er Interleukin 6 framleitt af fjölda frumutegunda þegar brugðist er við sýkingum, áverkum eða ónæmisfræðilegum áskorunum. IL-6 leikur áberandi hlutverk í meingerð og þróun sjúkdóma og leikur báðum megin við borðið með virkni sem getur verið bólguhvetjandi annars vegar og bólgueyðandi hins vegar. IL-6 er eins og áður segir framleitt af mismunandi teg frumna eins og sést hér á myndinni. Makrófögum, T frumum, B frumum og einkjörnungum svo eitthvað sé nefnt. Þá er enn ótalinn nokkur fjöldi æxlisfrumna sem getur seytt IL-6. Það gefur augaleið að líffræðileg virkni IL-6 er einnig mjög fjölbreytt eins og sjá má neðst á myndinni. Ég ætla ekki að fara nákvæmlega út í alla þessa virkni hér og nú en langar til að vekja sérstaka athygli á ferlinu sem ég talaði um áðan þar sem makrófagar hafa áhrif á IL-6, sem ásamt IL-1 og TNF-alfa hefur áhrif á hepatocytana og fær þá til að draga úr framleiðslu og losun próteina eins og albúmíns á sama tíma og framleiðsla á akút-fasa próteinum eins og C-Reactive Protein og Mannose binding lectin rýkur upp. Þessi akút fasa prótein líkja að nokkru leyti eftir áhrifum mótefna en eru miklu víðtækari og hafa sækni í sameindamynstur sem eru pathogen skyld.

Fjölþætt virkni IL-6 B frumur T frumur Æðar Framleiðsla immunoglobulins T frumur Fjölgun og sérhæfing T frumna Æðar Innleiðing vaxtarþátta sem koma frá blóðflögum IL-6 hefur mismunandi áhrif á frumur og ætla ég hér að renna yfir nokkuð af því sem þekkt er. Áhrif á IL-6 á B frumur Orsaka m.a. framleiðsla immunoglobulins, fjölgun myelomafrumna, fjölgun B frumna sem smitaðar eru af Epstein-Barr Áhrifin á T frumur Fjölgun og sérhæfing T frumna sem ekki eru frumudrepandi, sérhæfing frumudrepandi T frumna, innleiðing á virkni viðtaka fyrir IL-2, framleiðsla á IL-2 Áhrifin á Æðar Innleiðing vaxtarþátta sem koma frá blóðflögum Role of interleukin 6 in myocardial dysfunction of meningococcal septic shock Nazima Pathan, Cheryl A Hemingway, Ash A Alizadeh, Alick C Stephens, Jennifer C Boldrick, Emmanuelle E Oragui, Colm McCabe, Steven B Welch, Adeline Whitney, Peter O’Gara, Simon Nadel, David A Relman, Sian E Harding, Michael Levin

Fjölþætt virkni IL-6 Beinfrumur Hjartavöðvafrumur Hepatocytar Örvun á framleiðslu osteoclasta, áhrif á uppsog beina Hjartavöðvafrumur Neikvæð inótrópísk áhrif á hjartað, minni samdráttarkraftur Hepatocytar Framleiðsla akút fasa próteina Áhrif IL-6 á Beinfrumur valda örvun á framleiðslu osteoclasta, áhrif á uppsog beina Hjartavöðvafrumur Neikvæð inótrópísk áhrif á hjartað, minni samdráttarkraftur Hepatocytar Framleiðsla akút fasa próteina svo sem eins og CRP og MBL, bæling á albúmín framleiðslu IL-6 ásamt TNF eru einnig þekkt af því að valda hækkuðum hita sem orsakast af áhrifum á hypothalamus. Í grein frá 2004 sem birtist í Lancet er athugað með sepsis af völdum meningókokka og tengsl hækkunar á IL-6 við hjartabilun. En eins og sást á myndinni áðan er IL-6 talið valda minnkuðum samdráttarkrafti hjartavöðva. Niðurstöður sýndu að marktæk fylgni var milli blóðgildis IL-6 og minnkaðs samdráttarkrafts í hjarta. Þegar IL-6 var fjarlægt úr blóðinu þá jókst samdráttarkraftur hjartans. Einnig var hægt að styðjast við serum gildi IL-6 sem mælikvarða á alvarleika sepsis. Role of interleukin 6 in myocardial dysfunction of meningococcal septic shock Nazima Pathan, Cheryl A Hemingway, Ash A Alizadeh, Alick C Stephens, Jennifer C Boldrick, Emmanuelle E Oragui, Colm McCabe, Steven B Welch, Adeline Whitney, Peter O’Gara, Simon Nadel, David A Relman, Sian E Harding, Michael Levin

Einstofna mótefni gegn IL-6 Tocilizumab Hugsanleg notkun í sjúkdómum eins og RA, MM og Castlemans sjkd Há IL-6 gildi í blóði og liðvökva hjá sjúklingum með iktsýki Hugsanlegt að IL-6 tengist beinþynningu og eyðingu beina og brjósks í tengslum við iktsýki Aukaverkanir sambærilegar við önnur einstofna mótefni Eins og nafnið gefur til kynna er þetta lyf eflaust ofboðslega dýrt og því væntanlega takmörkuð notkun af því hérlendis á næstunni. Að því sögðu þá er sjálfsagt að kynna sér hvað hér er á seyði. Ég las grein um lyfið Tocilizumab þar sem fjallað var um notkun þess í RA og því tilvalið að taka mið af þeim sjúkdómi í þessari umfjöllun. Þó meingerð RA sé ekki að fullu ljós þá hafa rannsóknir sýnt að ofseyting á IL-6 helst í hendur við framgang sjúkdómsins. Tilgátur hafa því verið uppi um það að IL-6 tengist beinþynningu og eyðingu beina og brjósks í sjúkdómnum. Aukaverkanir lyfsins virðast vægar og snúa helst að brengluðum lifrarprófum og neutropeniu. Aðrar aukaverkanir geta til að mynda verið öndunarfærasýkingar, höfuðverkur og magaóþægindi. Castlemans disease is a rare disorder characterized by non-cancerous growths (tumors) that may develop in the lymph node tissue at a single site or throughout the body. It involves hyperproliferation of certain B cells that often produce cytokines. Castleman's disease is likely due to hypersecretion of the cytokine IL-6. Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory disease characterized by destructive changes in bone and cartilage of affected joints as well as the emergence of rheumatoid factors. Although the exact causes of RA remain unknown, immunological dysregulation by inflammatory cytokines has been shown to be involved in its development [100]. IL-6 is one of these cytokines and uncontrolled IL-6 overproduction appears to be responsible for the clinical symptoms and abnormal laboratory findings in RA [101]. Because of the B-cell differentiation factor activity of IL-6, overproduction of IL-6 is responsible for the increase in serum γ-globulin and the emergence of rheumatoid factors. IL-6 as a hepatocyte-stimulating factor causes an increase in CRP, serum amyloid A, and erythrocyte sedimentation rate and a decrease in serum albumin [11-13]. On the other hand, IL-6 as a megakaryocyte differentiation factor causes thrombocytosis [22,27,28]. Since IL-6 in the presence of soluble IL-6R activates osteoclasts to induce bone absorption [30], IL-6 may be involved in the osteoporosis [102] and destruction of bone and cartilage associated with RA. In fact, a large amount of IL-6 has been observed in both sera and synovial fluids from the affected joints of patients with RA [103-106]. Blockade of the IL-6 signal may thus constitute a new therapeutic strategy for RA.

Samantekt IL-6 hefur gríðarlega fjölþætt hlutverk í líkamanum og gildi IL-6 er hátt í fjölmörgum sjúkdómum Mikið samspil við önnur cytokine í líkamanum IL-6 hefur mjög fjölþætt hlutverk í líkamanum og eru tengsl við ýmsa sjúkdóma margbrotin og ekki víst að öll kurl séu komin til grafar í þeim efnum. Þó er ljóst á þessu stigi málsins það eru tengsl milli IL-6 og ýmissa sjálfofnæmis og bólgusjúkdóma. Frekari rannsóknir á næstu árum munu svo væntanlega færa okkur vitneskju og vonandi möguleika til lækninga á einhverjum þeim sjúkdóma sem fjallað hefur um hér.

Takk fyrir áheyrnina