планиране на бременност Тромбофилия и планиране на бременност Катя Тодорова СБАЛАГ “Майчин дом” София

Проблемът тромбофилия Вчера Днес Утре

Вчера Вродена Придобита Антитромбин /1965/, протеин С/1981/, протеин S /1984/ Factor V Leiden /1984/ Factor ІІG20210A mutation / 1996/ MTHFR 677TT – мутация /1995/ Придобита Антифосфолипидни антитела

Актуалност и значимост Повторяема загуба на плода Аборти и мъртвораждания Прееклампсия Интраутеринна ретардация и абрупция на плацентата

Коагулационна каскада Вътрешен механизъм Тъканна увреда Тъканен фактор IX IXa VIIa TFPI TFPI vWF +VIII Xa X X TFPI II (протромбин) IIa (тромбин) I (фибриноген) Фибрин Тромб TFPI = инхибитор на тъканния фактор; vWF = фактор на von Willebrand 1. Mann KG. Thromb Haemost 1999;82:165-74 2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;337:688-98

Тромбоцитна активация Хиперкоагулабилитет Процесът на коагулация е сложен с множество механизми участващи в образуването на тромб Тромбоцитна активация Хиперкоагулабилитет Повишен fibrinogen Нарастване на factor VIII и von Willebrand factor Функционална резистентност към активирания protein C Намаляване на antithrombin и protein S Хипофибринолиза - увеличаване на PAI-1 и PAI-2

Каузален фактор Аборти 1-ви триместър: смущения в имплантацията Антифосфолипидни антитела MTHFR мутация и хиперхомоцистeинемия Мъртвораждания- 2-ри триместър: тромбози в плацентата MTHFR и хиперхомоцистеинемия Вродена тромбофилия

Тромбофилия и рекурентна загуба на плода EPCOT (Preston et al. Lancet 1996:348:913-6) Хиперхомоцистеинемия и MTHFR 677TT Нарушена фибринолитична активност- PAI1- PAI2 Мъртвораждания: OR=3.6 Аборти: OR=1.3

Вродена тромбофилия и рекурентна загуба на плода Тип тромбофилия Брой бременостти Аборти (odds ratio 95%CI) Мъртвораждания (odds ratio 95% CI) АТ дефицит 250 2.1 (1.2-3.6) 5.2 (1.5 -18.1) РС дефицит 430 1.4 (0.9-2.2) 2.3 (0.6 -8.3) РS дефицит 378 1.3 (0.8-2.3) 3.3 (1.0 -11.3) Фактор V Leiden 410 1.0 (0.6-1.7) 2.0 (0.5-11.7) Комбинирани дефекти 46 2.0 (0.5-2.1) 14.3 (2.4-8.60) Контролна група 1019 бременностти Preston et al. Lancet 1996;348:913-6

Тромбофилия -тромбоза на плацентарните капиляри и тромбофилия Риска от тромбоза на плацентарните капиляри през бременноста е повишен при наличие на вродена тромбофилия Не всички жени с тромбофилия развиват тромбоза на плацентарните капиляри през бременноста Това зависи от: Типа тромбофилия Наличие на допълнителни и не проучени вродени или на средата рискови фактори

Тромбофилия – Патоморфолигични промени

Първична ендотелна дисфункция

Водещи патогенетични механизми

Моделиране на спиралните артерии

Придобита тромбофилия Честота на АPLА: В нормалната акушерска популация: 2% Сред популацията на жените с повторяеми аборти: между 5 и 50% Честота на РЗП без лечение : 90%

Антитромботична стратегия Днес Антитромботична стратегия

НФХ по време на бременност Широко прилаган Не преминава през плацентата Не се секретира в млякото Риск от алергия и ХИТ Остеопороза Необходим мониторинг Понижен антитромбин Но

Потенциални предимства на НМХ пред НФХ Както НФХ: Не преминава през плацентата Удобен за амбулаторно приложение Подобрен фармакокинетичен профил: по-малко мониторинг Удобен за приложение Ефективен поне колкото НФХ По-добра безопасност: алергии и ХИТ, кървене и остеопороза Но също така

НФХ и кървене по време на бременност Майката: голямо кървене при 2% (95% CI: 0.0-7.1%) сравнимо с нивото при не бременни (1.9%) Няма фетално кървене (НФХ не преминава през плацентата) Ginsberg et al. Arch Intern Med 1989;149:2233-6

Enoxaparin не преминава през плацентата при животински модели Плъхове: Няма тератогенност и фетотоксичност, няма вреден ефект върху фертилитета в летални или сублетални дози 35S -enoxaparin: нивата на радиоактивност са 10 до100-пъти по-ниски във феталните тъкани, в сравнение с майчините При овце 125I-enoxaparin: не се регистрира радиоактивност или anti-Xa активност във феталната кръв

Enoxaparin не преминава през плацентата при бременни жени Единична доза от 75 mg s/c преди терапевтичен аборт при 5 жени (23 гестационна седмица): не се отчита anti-Xa активност във фетуса Forestier et al. Thromb Res 1984;34:557-60 Единична доза от 20 mg s/c преди цезарово сечение при 24 жени: не се отчита anti-Xa активност в кръвта от пъпната връв Haas et al. Ann Hematol 1994;68 (suppl II):A91, abstr 190 Единична доза от 40 mg s/c преди терапевтичен аборт при 14 жени (между 16 и 27 гестационна седмица): не се отчита anti-IIa и anti-Xa активност във фетуса Dimitrikakis et al. Haemostasis 2000;30:243-8

Enoxaparin при жени с рекурентна загуба на плода и мутация на Factor V Профилактика: Enoxaparin 40 mg/ден + Аspirin 100 mg/ден през цялата бременност с начало ранен първи триместър Резултати: Нормален неонатален изход: 5 бременности Ранен аборт: 2 бременности Younis et al. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:415-9

Enoxaparin при жени с рекурентна загуба на плода и тромбофилия 50 жени с единичен (27) или множествени (23) дефекти 61 бременности Еnoxaparin 40 mg/ден при 1 дефект 80 mg/ден при множествени дефекти 120 mg/ден при 3 комплицирани случая Аspirin 75 mg при наличие на антифосфолипидни антитела Brenner et al. Thromb Haemost 2000;83:693-7

Резултати Бременностти Живи раждания Без лечение * 193 38 (20%) Enoxaparin 61 46 (75%) Общо 40 mg/ден 35 24 (69%) 80 mg/ден 23 19 (83%) 120mg/ден 3 3(100%) *Бременност преди диагноза тромбофилия ** р< 0=0005 спрямо без лечение Brenner et al. Thromb Haemost 2000;83:693-7

Аспирин и тромбофилия 202 бременни с APLA и RPL >2 Aspirin (100 mg/дневно) + prednisone (n=101) Плацебо (n=101) Живородени: 66 със aspirin и prednisone 56 placebo p=0.19 Laskin et al. N Engl J Med 1997;337:148-53

Безопасност на Аспирин през бремеността Безопасен за майката и плода, ако дозата е <150 mg/дн през 2-ри и 3-ти триместър 1-ви триместър? По високи дози?

От настоящето към бъдещето Първичен ентусиазъм Вторичен скептицизъм

Планирана бpеменност и рекурентна загуба на плода Автор бременности (n) анамнеза Доза/ден (mg) раждания (n) Gris et al.1 20 RPL нарушена фибринолитична активност 13 full-term (65%) Jabareen et al.2 27 (22 жени) 7 VTE 8 RPL 7 VTE+RPL Не е уточнен 22 (81%) 19 full-term (70%) RPL рекурентна загуба на плода; VTE=венозен тромбоемболизъм 1Thromb Haemost 1995;73:362-7; 2Thromb Haemost 1997 (suppl):Abstr OC783

Планирана бременност - Изход на бременността Gris JC, Neveu S, Tailland ML, Courtieu C, Mares P, Schved JF. Use of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin) or of a phenformin-like substance (moroxydine chloride) in primary early recurrent aborters with an impaired fibrinolytic capacity. Thromb Haemost 1995; 73:362-7. 2. Jabareen A, Blumenfeld Z, Younis J, Brenner B. Prevention of recurrent fetal loss and gestational thromboembolism by enoxaparin. Thromb Haemost 1997(suppl):abstr OC-783.

Къде сме ние?

Репродуктивна характеристика ИЗСЛЕДВАНИ ПОКАЗАТЕЛИ Планирана бременност g1=7 Непланирана бременност g2=8 възраст – (год. ) 26.33 ± 5.22 (Р=0.04 между g1и g2 ) 24.59 ± 4.25 образование (год.) 11.75 ± 2.34 (Р=0.05 между g1и g2) 10.82 ± 2.14 предшестващи раждания 0. 76 ± 1.09 (Р=0.14 между g1иg2) 0.35 ± 0 .65 предшестващи бременности 1.73 ± 1.05 (Р=0.02 между g1и g2) 2.57 ± 1.72 предшестващи аборти 0. 81 ± 1.25 (Р=0.145 между g1иg2) 0.47 ± 0.89

Акушерска анамнеза на предишни бременностти Планирана бременност- предшестващи бременности (n=9) Ранни аборти (missed abortion) n=3 Късни аборти ( аномалии в умбиликалните съдове) n=2 Тежка прееклампсия n=3 Плацентарна абрубция n=1 Живородени деца n=2 Непланирана бременност предшестващи бременности (n=13) Ранни аборти (missed abortion) n=3 Късни аборти ( аномалии в умбиликалните съдове) n=2 Тежка прееклампсия n=5 Плацентарна абрубция n=3 Живородени деца n=3

Характеристика на тромбофилията Честота на factor V Leiden планирана -1(14.3%) непланирана -2(25%) Protrombin планирана - 1(14.3%) непланирана -1(12.5%) MTHFR планирана - 2(28.5%) непланирана – 2 (25%) PAI планирана – 1(14.3%) непланирана –1(12.5%) Комб. планирана - 2(28.5%) непланирана – 2 (25%)

Начин на лечение

Изход на бременността

Нерешени въпроси Ранен скрининг за тромбофилия? (след една неуспешна бременност) Кога да започнем профилактиката ? Спонтанно забременяване Асистирана репродукция Правилен избор на терапия? Вродена тромбофилия и стерилитет?

Трябва ли ? Трябва!