Malcolm P. Huestis Supervisor: Keith Fagnou 1

Isolation and structure elucidation: Aoki, S.; Watanabe, Y.; Sanagawa, M.; Setiawan, A.; Kotoku, N.; Kobayashi, M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, Marine Sponge Corticium simplex (22 mg from 1.5 kg organism) -Selectively inhibits angiogenesis. -IC 50 = 1.8 nM 2 -Anti-angiogenetic substances inhibit the formation of new capillary blood vessels. -Cancer, diabetic eye disease, rheumatoid arthritis

Total Synthesis: Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, Nicolaou, K. C.; Sun, Y.-P.; Peng, X.-S.; Polet, D.; Chen, D. Y.-K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, Partial Syntheses (all from 2008): Danishefsky – Sloan-Kettering Institute and Columbia University Corey – Harvard University Yamashita and Hirama – Tohoku University Sarpong – University of California (Berkeley) Gung – Miami University Kobayashi – Osaka University Highlight: Nising, C. F.; Bräse, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,

4 1) May 14 th, Phil Baran – Highly chemoselective semi-synthetic strategy 2) August 14 th, K.C. Nicolaou and David Chen – From the Hajos- Parrish bicyclic ketone 3) November 19 th, Matthew Shair’s key step - An efficient aza-prins cyclization Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, Nicolaou, K. C.; Sun, Y.-P.; Peng, X.-S.; Polet, D.; Chen, D. Y.-K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

5 1)Phil Baran – -Radical ring expansion reaction -Co(III)-catalyzed alkene hydration -Alcohol-directed dibromination reaction -Chemo- and stereoselective double bond reduction 2)K.C. Nicolaou and David Chen – -A single cascade reaction to fuse the entire oxabicycle -Mild aldehyde alkynylation -IBX deprotects dithiane-protected carbonyl -IBX-mediated enone synthesis 3)Matthew Shair’s key step – -Late-stage aza-prins cyclization Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, Nicolaou, K. C.; Sun, Y.-P.; Peng, X.-S.; Polet, D.; Chen, D. Y.-K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

6 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

7

8

9

10 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

11 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

12 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

13 Isayama, S.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1989, Takahiro, T.; Kunikawa, S.; Masuyama, A.; Nojima, M. Org. Lett. 2002, 4,

14 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

15 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

16 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

17 Čeković, Ž. Tetrahedron 2003, 59,

18 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

19 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

20 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

21 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

22 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

23 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

24 Barton, D. H. R.; O’Brian, R. E.; Sternhell, S. J. Chem. Soc. 1962, Han, X. J.; Stoltz, B. M.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,

25 Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

26 Barton, D. H. R.; O’Brian, R. E.; Sternhell, S. J. Chem. Soc. 1962, Han, X. J.; Stoltz, B. M.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,

27 Barton, D. H. R.; O’Brian, R. E.; Sternhell, S. J. Chem. Soc. 1962,

28 Barton, D. H. R.; O’Brian, R. E.; Sternhell, S. J. Chem. Soc. 1962, Han, X. J.; Stoltz, B. M.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,

29 Nicolaou, K. C.; Sun, Y.-P.; Peng, X.-S.; Polet, D.; Chen, D. Y.-K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,

30 Isaacs, R. C. A.; Di Grandi, M. J.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 1993, 58, Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. Org. Synth. 1990, Coll. Vol. 7, ; 1985, 63, Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. J. Org. Chem. 1974, 39, Eder, U.; Sauer, G.; Wiechert, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, 10,

31 Clemente, F. R.; Houk, K. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, Zhu, H.; Clemente, F. R.; Houk, K. N.; Meyer, M. P. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. Org. Synth. 1990, Coll. Vol. 7, ; 1985, 63, Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. J. Org. Chem. 1974, 39,

32 VanRheenen, V.; Kelly, R. C.; Cha, D. Y. Tetrahedron Lett. 1976, 17, McMurry, J. E.; Scott, W. J. Tetrahedron Lett. 1983, 24, Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39,

33 Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, Parikh, J. R.; Doering, W. v. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, Ohira, S. Synth. Commun. 1989, 19, Müller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett 1996,

34 Parikh, J. R.; Doering, W. v. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89,

35 Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, Parikh, J. R.; Doering, W. v. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, Ohira, S. Synth. Commun. 1989, 19, Müller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett 1996,

36 Roth, G. J.; Liepold, B.; Müller, S. G.; Bestmann, H. J. Synlett 2004,

37 Nicolaou, K. C.; Sun, Y.-P.; Peng, X.-S.; Polet, D.; Chen, D. Y.-K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,

38 Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, Nicolaou; K. C.; Mathison, C. J. N.; Montagnon, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,

39 Nicolaou; K. C.; Mathison, C. J. N.; Montagnon, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,

40 Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, Nicolaou; K. C.; Mathison, C. J. N.; Montagnon, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,

41 Nicolaou, K. C.; Sun, Y.-P.; Peng, X.-S.; Polet, D.; Chen, D. Y.-K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, Same product was independently isolated: Yamashita, S.; Iso, K.; Hirama, M. Org. Lett. 2008, 10,

42 Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, Parikh, J. R.; Doering, W. v. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, McMurry, J. E.; Scott, W. J. Tetrahedron Lett. 1983, 24,

43 Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21,

44 Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, Parikh, J. R.; Doering, W. v. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, McMurry, J. E.; Scott, W. J. Tetrahedron Lett. 1983, 24,

45 Nicolaou, K. C.; Gray, D. L. F.; Montagnon, T.; Harrison, S. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, Luche, J.-L. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100,

46 Nicolaou, K. C.; Zhong, Y.-L.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, Nicolaou, K. C.; Montagnon, T.; Baran, P. S.; Zhong, Y.-L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, Nicolaou, K. C.; Montagnon, T.; Baran, P. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, Nicolaou, K. C.; Gray, D. L. F.; Montagnon, T.; Harrison, S. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,

47 Nicolaou, K. C.; Gray, D. L. F.; Montagnon, T.; Harrison, S. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, Luche, J.-L. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100,

48 Nicolaou, K. C.; Gray, D. L. F.; Montagnon, T.; Harrison, S. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, Luche, J.-L. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100,

49 Nicolaou, K. C.; Gray, D. L. F.; Montagnon, T.; Harrison, S. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, Luche, J.-L. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100,

50 Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

51 Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

52 Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

53 Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

54 1) May 14 th, Phil Baran 2) August 14 th, K.C. Nicolaou and David Chen 3) November 19 th, Matthew Shair Shenvi, R. A.; Guerrero, C. A.; Shi, J.; Li, C.-C.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, Nicolaou, K. C.; Sun, Y.-P.; Peng, X.-S.; Polet, D.; Chen, D. Y.-K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

Front: Ho-Yan SUN Dave STUART Malcolm HUESTIS Mégan BERTRAND-LAPERLE (gone) David LAPOINTE Sophie ROUSSEAUX Olivier RENÉ Chris WHIPP Back: Ivan PETROV Benoît LIÉGAULT Elisia VILLEMURE (gone) Daniel SHORE Derek SCHIPPER Nicolas GUIMOND Pamela AL-SABEH Prof. Keith Fagnou Not shown: Michelle KUHN Kevin BURGESS