報告人：朱郁芬 A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B

Hepatitis B virus Virology Partially ds DNA genome, 42nm 4 genes – HBsAg, HBcAg, HBV Pol/RT, X protein Serologic marker of HBV infection: HBsAg Serologic markers of HBV replication: HBeAg, HBV DNA, HBV Polymerase

Middle surface antigen （ HBsAg ） Nucleocapsid （ HBcAg ） DNA polymerase Envelope （ HBsAg ） Small surface antigen （ HBsAg ） Large surface antigen （ HBsAg ） Genomic DNA RNA primer Hepatitis B virus Virology

HBsAg envelopes Partially double- stranded DNA A(n) Infectious HBV virion (-)-DNA Infectious HBV virion mRNAcccDNA DNA pol RT Encapsidated pregenomic mRNA Replication cycle for HBV

How HBV cause disease

Acute HBV infection 90% neonates 25–30% children <10% adults Progressive chronic hepatitis Cirrhosis HCCDeath Decompensated cirrhosis Inactive carrier state EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) Chronic infection 15–40% Fulminant hepatic failure ~2% Hepatitis B Progression

< <> > HBeAg +ve HBeAg - ve/ anti-HBe +ve ALT HBV-DNA Normal/ mild CH Moderate/severe CH Normal/mild CH Cirrhosis Inactive-carrier state HBeAg -ve Chronic hepatitis HBeAg +ve Chronic hepatitis Immune tolerance Immune clearance Low replicative phase Reactivation phase Cirrhosis 10 9 –10 10 cp/mL 10 7 –10 8 cp/mL <10 5 cp/mL >10 5 cp/mL Inactive cirrhosis Stages of Chronic HBV Infection Adapted from Fattovich. Sem Liver Dis 2003

The Global Disease WHO and CDC fact sheets, available at and Half of the world’s population lives in an area with high HBV prevalence Half of the world’s population lives in an area with high HBV prevalence World population 6 billion 2 billion with evidence of HBV infection 300–400 million with chronic HBV 25% die of cirrhosis or liver cancer

Prevalence of chronic HBV carriers in different countries From: World Health Organization. Introduction of hepatitis B vaccine into childhood immunization services, 2001, Geneva, WHO, WHO/v&B/01.31 HBsAg Endemicity 8% and above – High 2% - 8% - Intermediate Below 2% - Low

Treatment ： Entecavir ＆ Lamivudine

HBV study important record 1965 find virus antigen 1970 find virus particle 1973 find polymerase in virus particle 1974 atomic structure for restriction enzyme 1976 treat for IFN-α 1977 find  -antigen in liver cell 1982 know HBV replication 1986 reassembled HBV vaccine 1993 Lamivudine clinical try 1999 Lamivudine Approvable 2002 PEG -  clinical try 2005 Entecavir Approvable

New Approval Medicine Interferon Intron A ： recombinant interferon α-2b ； made by Schering-Plough Nucleotide analogue Lamivudine ； made by GlaxoSmithKline Entecavir ； made by Bristol-Myers Squibb Adefovir dipivoxil ； made by Gilead Sciences

Intron A 簡介： 使 HBV 活性減低，降低發生肝硬化、肝癌機會。 作用機制： Interferon 由受感染的細胞所產生，刺激其 他未受感染的細胞進入抵抗病毒，產生許多 antiviral effector molecules ，因而改變細胞表面蛋白質抗原的組 成，使得細胞不易感染；另一方面受干擾素刺激的細胞 會活化 RNAse-L ，將 mRNA 分解；還能磷酸化 eIF2 ，降 低轉譯的效率，干擾病毒蛋白質的合成。關於其作用機 制尚有很多不清楚的地方。 副作用：產生像感冒般的症狀，掉頭髮，情緒不穩定， 抑制骨髓造血功能，肝衰竭等等 使用限制：需同時符合以下 3 項條件 HBsAg （＋）超過六個月及 HBeAg （＋）超過三個月。 ALT 值介於正常值上限五倍以上（ ALT ≧ 5X ）。 無肝功能代償不全。

Interferon signal transduction

Adefovir Dipivoxil 簡介： Adefovir 原本是一種治療 HIV 的藥物，後來研究 發現對於抑制 HBV 也有療效。 Adefovir 可抑制 HBV 複製 ，改善肝功能指數及肝組織發炎。 作用機制：進入細胞後， adefovir 會直接和 HBV 的 DNA 聚合酶結合，抑制 HBV 的複製。 副作用：極少，產生抗藥性的機率低，但長期服用可 能產生腎臟方面的問題

Lamivudine 簡介： Lamivudine 是一個化學合成的核苷類似物，本 來是用來治療愛滋病毒的，在較低劑量時也能對抗 HBV ，故而有醫師將之用來治療慢性 B 型肝炎。 作用機制：可以抑制病毒反轉錄酵素，阻斷病毒 DNA 的合成而抑制病毒的複製。 副作用：極少，但較易產生抗藥性 可被迅速良好吸收 使用限制：需同時符合以下 2 項條件 HBsAg （＋）超過六個月及 HBeAg （＋）超過三個月。 ALT 值大於或等於正常值上限五倍以上（ ALT ≧ 5X ），或已發 生肝代償不全者（有黃膽且凝血酶原時間超過三秒）。

HBsAg envelopes Partially double- stranded DNA A(n) Infectious HBV virion (-)-DNA Infectious HBV virion mRNAcccDNA DNA pol RT Encapsidated pregenomic mRNA Replication cycle for HBV Lamivudine

Entecavir 簡介：對 HBV 有極高的專一性（體外試驗發現 entecavir 對其他病毒幾乎沒有影響）。體外試驗發現 它對病毒的抑制效力是 Lamivudine 的 30 倍，且對 Lamivudine 抗藥性病毒株也有效。 作用機制：可以抑制病毒反轉錄酵素，阻斷病毒 DNA 的合成而抑制病毒的複製。 副作用：極少

Method double-blind trial 715 patients with HBeAg+ chronic hepatitis B who had not previously received a nucleoside analogue. 0.5 mg of entecavir or 100 mg of lamivudine once daily for a minimum of 52 weeks. Test: histologic improvement. serum HBV DNA level, HBeAg loss and seroconversion, and normalization of the alanine aminotransferase level.

Histologic improvement entecavir group (72 %). lamivudine group (62 %). P = 0.009

PCR 、 ALT 、 Serum DNA & HBeAg seroconversion No viral resistance to entecavir was detected. Safety was similar in the two groups

Results

Conclusions Among patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B, the rates of histologic, virologic, and biochemical improvement are significantly higher with entecavir than with lamivudine. The safety profile of the two agents is similar, and there is no evidence of viral resistance to entecavir.

The end

HBV 多聚酶模型 核苷酸结合槽