в лечении больных ТЯЖЕЛЫМ СЕПСИСОМ

Эпидемиология Реальная эпидемиология сепсиса в России и других цивилизованных странах неизвестна Kоличество случаев тяжелого сепсиса в США за последние 10 лет возросло на 139% 700 000-750 000 случаев тяжелого сепсиса (более 2 000 случаев в день) 11-е место среди причин смерти Более чем в 30% случаев сепсиса точный источник инфекции не выявляется Летальность при сепсисе сохраняется на уровне 28 - 50% There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. (Bernard GR et al. The New Eng J of Med. 1997;336:912-918) (Bank RA et al. Sepsis Handbook. NISE;2001)

Сердечная недостаточность* СЕПСИС сводные данные Сравнительная заболеваемость На 100 000 населения There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. СПИД† Рак толстой кишки§ Рак молочной железы§ Сердечная недостаточность* Тяжелый сепсис‡ †National Center for Health Statistics, 2001 §American Cancer Society, 2001 *American Heart Association. 2000 ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

СЕПСИС сводные данные Смертность при тяжелом сепсисе Смертей в год 250 000 200 000 Смертей в год 150 000 100 000 50 000 There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. СПИД† Рак молочной железы§ Инфаркт миокарда* Тяжелый сепсис‡ †National Center for Health Statistics, 2001 §American Cancer Society, 2001 *American Heart Association. 2000 ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

СЕПСИС попытки решения проблемы XX век Изучение патогенной флоры Осложнения от «присоединившейся» инфекции Преобладание Гр (-) инфекций Проблемы Инфекция часто остается не доказанной Доказанная инфекция не коррелирует с течением процесса / летальностью Гр (-) инфекции не преобладают в настоящее время Системный ответ организма часто сохраняется после эрадикации микроорганизмов Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой.

СЕПСИС попытки решения проблемы 1990е годы Изучение системных реакций Исследование системного воспаления Изучение свертывания и фибринолиза при сепсисе Большие клинические исследования сепсиса Проблемы Для сепсиса нет специфических маркеров Противовоспалительная терапия, в целом, не улучшила выживаемость Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой.

СЕПСИС попытки решения проблемы ПРИЧИНЫ НЕУДАЧ Сепсис многогранен Разные патогены Различный «фоновый статус» больных Различны стадии сепсиса при установлении диагноза Патогенез сепсиса чрезвычайно сложен Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Воспаление и коагуляция «запускаются» множеством медиаторов Процесс требует постоянной коррекции/изменений в комплексе лечебных мероприятий

современные представления о проблеме СЕПСИС современные представления о проблеме Классификации По наличию очага По локализации очага По возбудителю Первичный Вторичный Хирургический Легочный Гинекологический Урологический и др. Гр (+) Гр (-) Анаэробный Грибковый и др. По фазам развития По клиническому течению There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. Токсемическая Септицемия Септикопиемия Молниеносный Острый Подострый Хронический

современные представления о проблеме СЕПСИС современные представления о проблеме Определения согласительной конференции ACCP/SCCM (R.Bone et al., 1992-2002) Инфекция Бактериемия Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) Systemic Inflammatory Response Syndrome SIRS) Сепсис There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. Тяжелый Сепсис Септический шок Синдром полиорганной недостаточности

СЕПСИС современные представления о патогенезе Инфекция ССВР / SIRS Наличие 2-х и более признаков: Микробный процесс, характеризующийся воспалительным ответом на присутствие микроорганизмов или на инвазию последними тканей и сред, стерильных в норме Температура тела <360 C или > 380 C Одышка > 20 в мин. Тахикардия > 90 уд. в мин. Кол-во лейкоцитов > 12 х 109 /л или <4 х 109 /л, либо > 10% незрелых форм Инфекция ССВР (SIRS) CЕПСИС Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой.

современные представления о проблеме СЕПСИС современные представления о проблеме Сепсис Полиорганная недостаточность (ПОН) Сочетание инфекции и ССВР Острая дисфункция двух и более органов при сепсисе, требующая вмешательства для поддержания гомеостаза Септический ШОК ТЯЖЕЛЫЙ СЕПСИС Сепсис Полиорганная недостаточность Смерть There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

современные представления о проблеме СЕПСИС современные представления о проблеме Полиорганная недостаточность There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

СЕПСИС современные представления о патогенезе Факторы, влияющие на процесс Тканевой фактор Фактр некроза опухоли Интерлейкин-6 Интерлейкин-1 Тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза Нейтрофилы Фактор VIIIa Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Фактор Va Ингибитор активатора плазминогена - 1 Протеин С (активированный)

попытки разработки препаратов СЕПСИС попытки разработки препаратов НЕУДАЧИ (более 10 000 больных) Механизмы действия Препараты Блокаторы индукторов иммуного ответа Анти-эндотоксин Mab Блокаторы простагландинов Ибупрофен и др. Ингибиторы воспаления There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. Анти – TNF Антагонисты брадикинина Антагонисты ИЛ-1 Антагонисты PAF (ЛАФ) Ингибитор активатора плазминогена 1 и др.

Активированный протеин С (АПС) СЕПСИС Активированный протеин С (АПС) Активность АПС коррелирует с выживаемостью There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Активированный протеин С (АПС) Эффекты АПС Активированный протеин С (АПС) ПОДАВЛЯЕТ ВОСПАЛЕНИЕ, обусловленное тромбиновым механизмом и ингибирует прикрепление лейкоцитов к эндотелию В КАЧЕСТВЕ ЭНДОГЕННОГО МОДУЛЯТОРА ВОСПАЛЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ЭНДОГЕННОГО МОДУЛЯТОРА ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ ПРЕДОТВРАЩАЕТ ГЕНЕРАЛИЗАЦИЮ ПРОЦЕССОВ КОАГУЛЯЦИИ, инактивируя VIII и V факторы свертывания There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. СТИМУЛИРУЕТ ФИБРИНОЛИЗ, инактивируя ИАП-1 и блокируя активацию TAFI В КАЧЕСТВЕ ЭНДОГЕННОГО МОДУЛЯТОРА ФИБРИНОЛИЗА

Механизм действия There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

(Дротрекогин альфа активированный) Активированный протеин С (ЗИГРИС) (Дротрекогин альфа активированный) Рекомбинантная форма человеческого активированного Протеина C Источник - производственная клеточная линия для рекомбинантного человеческого протеина С, выделенная из донорской печени здорового мужчины 47 лет Производственный процесс - 13 этапов, в том числе - активация протеина С тромбином с помощью вируса и последующая очистка препарата от вирусов There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. MG 20615 Copyright © 2001, Eli Lilly Company. All rights reserved

(Клиничесоке применение) Дротрекогин альфа активированный (ЗИГРИС) (Клиничесоке применение) Цели: Изучение смертности на 28-й день Улучшению функционального состояния органов There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. Особенности: Больные с начальными стадиями, и с моно- и полиорганной недостаточностью Сроки варьировали

(Клиничесокое применение) Дротрекогин альфа активированный (ЗИГРИС) (Клиничесокое применение) Снижение абсолютного риска смерти There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Ожидаемые результаты лечения СЕПСИС Ожидаемые результаты лечения 9,5 Хирургические больные с признаками SIRS и сепсиса Контроль гликемии (поддержание физиологической концентрации глюкозы) 10,0 Рефрактерный СШ Умеренные дозы кортикостероидов 6,1- 13 Тяжёлый сепсис, 48 час ПОН 6,0 Признаки SIRS + снижение АД < 90 мм рт.ст Ранняя целенаправленная терапия 8,8 Признаки ОПЛ/ОРДС Малый ДО при ИВЛ (6 мл/кг) Ожидаемый результат (снижение летальности, %) Показания Inflammatory response is linked to procoagulant activity and endothelial activation. The inflammatory response in sepsis is procoagulant in the early stages. PROWESS: Phase III study evaluating the effects of drotrecogin alfa (activated) vs. placebo Б.Р.Гельфанд 2004 в модификкации

(Клиничесокое применение) Дротрекогин альфа активированный (ЗИГРИС) (Клиничесокое применение) Смертность на 28-й день в исследовании PROWESS Пациенты с высоким риском смерти (APACHE II  25) Снижение абсолютного риска смерти = 13% Смертность Дротрекогин альфа (активированный) Плацебо Inflammatory response is linked to procoagulant activity and endothelial activation. The inflammatory response in sepsis is procoagulant in the early stages. PROWESS: Phase III study evaluating the effects of drotrecogin alfa (activated) vs. placebo * Дротрекогин альфа (активированный)

Больным тяжелым сепсисом, Кому назначать Зигрис Больным тяжелым сепсисом, сопровождающимся полиорганной недостаточностью и высоким риском смерти Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой.

Когда назначать ЗИГРИС СЕПСИС Когда назначать ЗИГРИС Исследование ENCHANCE и ретроспективный анализ Около 3000 больных тяжелым сепсисом, получавших ЗИГРИС ЛЕТАЛЬНОСТЬ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНТЕРВАЛА ОТ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ДО НАЧАЛА ТЕРАПИИ ЗИГРИСОМ There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Сутки между развитием ПОН и началом инфузии Зигриса Интервал между развитием полиорганной недостаточности и началом инфузии Зигриса 1,8 ВЫЖИВШИЕ УМЕРШИЕ 3,4 Сутки между развитием ПОН и началом инфузии Зигриса There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Интервал между ПОН и назначением препарата Летальность в зависимости от интервала между развитием полиорганной недостаточности и началом инфузии Зигриса 37,5% PROWESS 33-40% 22,7% There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. Зигрис в первые 48 часов Зигрис с 3-х суток и позже

Когда назначать Зигрис Оптимальное начало - непосредственно после возникновения полиорганной недостаточности Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой.

ЗИГРИС препятствует тромбообразованию и не способствует развитию Побочные эффекты У препарата отсутствует отрицательное влияние на жизненно важные функции органов. ЗИГРИС препятствует тромбообразованию и не способствует развитию повторных инфекций. Частота угрожающих кровотечений не превышает 3,5%(2,0 в группе плацебо), при этом, большинство из них связаны с инвазивными процедурами. Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой.

Побочные эффекты Риск развития кровотечений при применении ЗИГРИСа управляем ! ВЫПОЛНЕНИЕ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ И ДРУГИХ ИНВАЗИВНЫХ МАНИПУЛЯЦИЙ НЕ ЯВЛЯЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЕМ К ТЕРАПИИ ЗИГРИСОМ. ВВЕДЕНИЕ ПРЕПАРАТА МОЖЕТ БЫТЬ ПРЕРВАНО И ВОЗОБНОВЛЕНО Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. ПОСЛЕ ДОСТИЖЕНИЯ НАДЕЖНОГО ГЕМОСТАЗА

Меры предосторожности Риск развития кровотечений при применении ЗИГРИСа управляем Лечение Зигрисом должно быть прекращено за 2 часа до хирургических вмешательств или других процедур, связанных с риском кровотечений При достижении адекватных показателей гемостаза лечение Зигрисом может быть начато через 12 часов после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных менее инвазивных вмешательств Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. MG 20615 Copyright © 2001, Eli Lilly Company. All rights reserved

Лекарственная форма / дозирование Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии Флаконы по 5 мг и 20 мг Срок годности 2 (3) года Курс лечения (для пациента весом 70 кг) – 162 г Режим дозирования 24 мкг/кг/ч в течение 96 часов Разведение физиологическим раствором Введение капельное или инфузоматом Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Хранение Холодильник ( 20 – 80 С ) Готовый р-р при комнатной t0 (д.б. применен в течение 3-х часов)

Место ЗИГРИСа в современных стандартах терапии тяжелого сепсиса Surviving Sepsis Campaign Движение за выживаемость больных сепсисом Методические рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. for the Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Crit Care Med 2004; 32:858-873.

Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873. Организации – спонсоры Движения American Association of Critical-Care Nurses American College of Chest Physicians American College of Emergency Physicians American Thoracic Society Australian and New Zealand Intensive Care Society European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases European Society of Intensive Care Medicine European Respiratory Society International Sepsis Forum Society of Critical Care Medicine Surgical Infection Society “In 2003, critical care and infectious disease experts representing 11 international organizations developed management guidelines for severe sepsis and septic shock that would be of practical use for the bedside clinician.” p. 858 Document finalized and approved by the consensus committee and all sponsoring organizations in December 2003. P. 860 Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

Категории, включенные в рекомендации ДВБС Рекомендации сгруппированы по категориям, а не по иерархии Введение препаратов крови Искусственная вентиляция легких Седация, обезболивание и нейромышечная блокада при сепсисе. Контроль уровня глюкозы Замещение функции почек Терапия бикарбонатами Профилактика тромбоза глубоких вен Профилактика стрессорных язв Рассмотрение вопроса об ограничении поддержки Раняя целенаправленная терапия Диагноз Антибиотикотерапия Контроль источника инфекции Инфузионная терапия Вазопрессоры Инотропная терапия Стероиды Рекомбинантный Человеческий Активированный Протеин С (rhAPC) This index list also provides a means to quickly link to the specific slides related to the topic. Click on the subject when the slide is in the “show” mode and the slides automatically advances to the first slide of that specific guideline. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873. Система степеней доказательности А. Поддержано по меньшей мере двумя исследованиями I уровня B. Поддержано одним исследованием I уровня C. Поддержано только исследованиями II уровня D. Поддержано по меньшей мере одним исследованием III уровня E. Поддержано данными IV или V уровней. Для того, чтобы общая рекомендация содержала более высокий уровень доказательств (степени A, B, C или D), исследование(я) в поддержку рекомендации должны показать наличие разницы в клинических результатах. Recommendations are graded based on a modified Delphi methodology. The goal was total consensus, which was reached in all recommendations except for 2. A grade of A, B, or C required randomized trials. “In the committee’s deliberations, the grading of a recommendation did not establish the level of priority or importance of a specific intervention, only the degree of literature support.” p. 868 Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873. Определение уровней Широкие рандомизированные исследования с четкими результатами; низкий риск ложно-положительной (альфа) ошибки или ложно-отрицательной (бета) ошибки Небольшие рандомизированные исследования с неопределенными результатами; умеренно-высокий риск ложно-положительной (альфа) ошибки и/или ложно-отрицательной (бета) ошибки Нерандомизированные, одновременные исследования Нерандомизированные с историческим контролем и мнение эксперта Серия наблюдений, неконтролируемые исследования и мнение эксперта Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

Рекомендации ДВБС и степени доказанности эффектов Постулаты терапии тяжелого сепсиса Степень доказательности эффекта Профилактика ТГВ низкими дозами гепарина и/или с помощью механических устройств A Профилактика стрессорных язв, предпочтительно H2 -блокаторами A Применение гидрокортизона в дозах не выше 300 мг в день A Пробное самостоятельное дыхание A Сердечный индекс не должен превышать супранормальных показателей A Раняя целенаправленная терпапия B Переливание эритромассы B

Рекомендации ДВБС и степени доказанности эффектов Постулаты терапии тяжелого сепсиса Степень доказательности эффекта Посевы перед началом антимикробной терапии D Начало терапии с применения антибиотиков широкого спектра Норэпинефрин или допамин – препараты выбора среди вазопрессоров Диагностичесие исследования для установления источника сепсиса E В/в антибиотики в первый час заболевания Пересмотр антибиотиков через 48-72 часа Прекращение антибиотикотерапии если доказана неинфекционная природа синдрома

Рекомбинантный Человеческий Активированный Протеин С Степень B rhAPC [Дротрекогин альфа (активированный)] рекомендуется больным с высоким риском смерти APACHE II  25, или Сепсис-индуцированная полиорганная недостаточность , или Септический шок, или Сепсис-индуцированный острый респираторный дистресс синдром Как только пациент отнесен в группу высокого риска смерти, необходимо как можно скорее начинать лечение rhAPC. “The inflammatory response in severe sepsis is integrally linked to procoagulant activity and endothelial activation.” p. 863. “The inflammatory response in sepsis is procoagulant in the early stages.” P. 863 rhAPC [drotrecogin alfa (activated)] has been shown, in a large, multiple center, randomized, controlled trial to improve survival in patients with sepsis-induced organ dysfunction.” p. 863. “At present, risk assessment is best determined by bedside clinical evaluation and judgment. Given the uncertainty of risk assessment and the potential for rapid deterioration of patients with severe sepsis and septic shock, once a patient has been identified as at high risk of death, treatment should begin as soon as possible.” p. 863 Bernard GR. N Eng J Med 2001;344:699-709. Dellinger, et. al. Crit Care Med 2004, 32: 858-873.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ Чтобы чаще выживали ОСНОВЫ ЭФФЕКТИВНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЗИГРИСа ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ Тяжелый сепсис, сопровождающийся полиорганной недостаточностью и высоким риском смерти. СВОЕВРЕМЕННОЕ НАЧАЛО ТЕРАПИИ Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Оптимальные результаты получены при начале введения препарата в первые 48 часов от наступления полиорганной недостаточности.

There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии Лекарственная форма Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии Флаконы по 5 мг и 20 мг Срок годности 2 (3) года Курс лечения (для пациента весом 70 кг) – 162 г Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Eli Lilly and Company, US Medical. 5-14-04

Рекомбинантный Человеческий Активированный Протеин С В настоящее время оценка риска наилучшим образом определяется путем клинической оценки больного. При условии неопределенности оценки риска и возможности быстрого ухудшения состояния пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, как только пациент отнесен в группу высокого риска смерти, необходимо как можно скорее начинать лечение rhAPC. Cause of in-hospital death: --Sudden Cardiovascular collapse Standard Tx= 25/119 (21%) EGDT 12/117 (10.3%) --MODS Standard Tx 26/119(21.8%) EGDT 19/117 (16.2%) P. 1374 in New England Journal of Medicine

Рекомендации ДВБС и степени доказанности эффектов Постулаты терапии тяжелого сепсиса Степень доказательности эффекта Не использовать низкие дозы допамина для ренопротекции B Рекомбинантный Человеческий Активированный Протеин С [Дротрекогин альфа (активированный)] у пациентов с высоким риском смерти Переливание эритромассы при уровне гемоглобина <7 г/дл Не использовать эритропоэтин при сепсис- тндуцированной анемии Избегать высокого дыхательного объема и высокого давления на плато при ОРДС/ОПЛ Нет отличий между непрерывной и прерывистой почечной замещающей терапиями

Рекомендации ДВБС и степени доказанности эффектов Постулаты терапии тяжелого сепсиса Степень доказательности эффекта Использование протоколов стандартизованной шкалы седации при ИВЛ B Ежедневные перерывы/снижение постоянной инфузионной седации, пробуждение и ретитрование дозы Равноценность использования коллолидных и кристаллоидных растворов C Применение кортикостероидов в течение 7 дней при септическом шоке у пациентов получающих вазопрессоры Применение факультативной гиперкапнии Ни использовать бикарбонаты при pH ≥7.15 при гипоперфузионном лактатацидозе Поусидячее положение больных чтобы избежать ВАП

Рекомендации КВБС и степени доказанности эффектов Постулаты терапии тяжелого сепсиса Степень доказательности эффекта Утсранение/контроль очага E Сопоставление риска/преимуществ манипуляций по контролю за очагом Возможно быстрый контроль очага Установка новых и удаление предыдущих в/в систем, если они явились источником Инфузия жидкости у больных с подозрением на гиповолемию Терапия вазопрессорами если нет ответа на инфузионную терапию

Рекомендации КВБС и степени доказанности эффектов Постулаты терапии тяжелого сепсиса Степень доказательности эффекта Артериальный катетер для контроля АД при шоке E Вазопрессин при отсутствии реакции на другие вазопрессоры Добутамин при низком сердечном выбросе Обсуждаемое применение флудрокортизона Do not routinely use FFP in absence of bleeding or planned procedures Не использовать антитромбин Трансфузия эритромассы Please note that in the published SSC guidelines the recommendation for fludrocortisone actually states: d. Some experts would add fludrocortisone (50 mcg orally four times per day) to this regimen. Grade E Rationale. One study added 50 mcg of fludrocortisone orally (39). Since hydrocortisone has intrinsic mineralocorticoid activity, there is controversy as to whether fludrocortisone should be added. P. 863. In the referenced study by Annane the actual dose of fludrocortisone was 50 mcg/day not four times per day.

Рекомендации КВБС и степени доказанности эффектов Постулаты терапии тяжелого сепсиса Grade Установление минимальноого количества положительного давления в конце выдоха E Использование положения лежа ничком при ОРДС Исключение нейромышечных блокаторов Поддержание уровня глюкозы в крови < 150 мг/дл Использование протоколов питания, предпочтительно эньерального, при применении стратегии контроля уровня глюкозы Обсуждение остановки поддерживающей терапии по показаниям спривлечением к дискуссии родственников больного

СЕПСИС оценка состояния больного Системы интегральной оценки тяжести состояния APACHE II (1985) APACHE III (1991) (США) SAPS (Франция). MODS (Канада) SOFA (Бельгия) Совокупная оценка тяжести состояния Диагностика и тяжесть органных расстройств

СЕПСИС оценка состояния больного SOFA Оценка тяжести полиорганной недостаточности PaO2/FIO2 Количество тромбоцитов Билирубин сыворотки Артериальное давление Оценка тяжести комы по Глазго Креатинин сыворотки или диурез Интерпретация: Минимальное значение – 0. Максимальное знчение – 24. Чем выше один показатель, тем больше недостаточность оцениваемой системы. Чем выше индекс в целом – тем больше полиорганная недостаточность.

СЕПСИС современные представления о патогенезе Факторы, влияющие на процесс Тканевой фактор Фактр некроза опухоли Интерлейкин-6 Интерлейкин-1 Тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза Нейтрофилы Фактор VIIIa Летальность больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Фактор Va Ингибитор активатора плазминогена 1 Протеин С (активированный)

Российское исследование ЗИГРИС Российское исследование 13 Центров, 5 городов Российской Федерации Москва Несколько центров Краснодар РЦФХГ Барнаул Краевой пульмонологический центр Екатеринбург ГКБ №33 и ГКБ№7 Тюмень ОКБ There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Российское исследование ЗИГРИС Российское исследование Цель исследования Оценка эффективности терапии тяжёлого сепсиса с локализацией первичного очага в лёгких и брюшной полости Конечная точка исследования Выживаемость на 28-й день после окончания терапии Зигрисом Дизайн Проспективное, когортное исследования без группы контроля Критерии включения Возраст от 18 лет Клинические или лабораторные доказательства инфекции Тяжёлый сепсис или септический шок (R.Bone et al. 1992) с органной дисфункцией любой длительности до начала терапии There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Критерии органной дисфункции Российское исследование Критерии органной дисфункции Дыхательная PaO2/FiO2 250 при дисфункции других органов/систем или 200 при поражении только легких Сердечно-сосудистая САД 90 мм рт.ст. или Ср.АД 70 мм рт.ст. в течение 1 часа не смотря на адекватное восполнение ОЦК, или использование вазопрессоров Почечная Диурез <0.5 мл/кг/час несмотря на адекватное восполнение ОЦК Гематологическая Тромбоциты <80,000/мм3 или их снижение на 50% в течение 3 предшествующих дней There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. Метаболический ацидоз pH 7.3 или дефицит оснований 5.0 ммоль/л сопровождающийся повышением лактата плазмы в >1.5 раза Bernard GR, et al. N Engl J Med 2001;344:699-709.

Распределение по источнику инфекции Российское исследование Распределение по источнику инфекции Госпитальный Внебольничный 12 больных 17 больных 40,0% 56,7,3% There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. 3,3% Н/Д 1 больной

Распределение по первичному очагу Российское исследование Распределение по первичному очагу Интраабдоминальный Пневмогенный 13 больных 13 больных 43,3% 43,3% 13,4% There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. Другие(кожа и мягкие ткани-3, средостение-1) 4 больных

Российское исследование Тяжесть состояния АРАСНЕ-II – 22,8 ± 9,3 ( 8-51) баллов Среднее число дисфункций – 3,1 ± 0,1(1-7) Структура ПОН ОДН – 29(96.7%), потребовавшая ИВЛ у 20(66,6%) ОПН – 18(60%) Метаболическая – 15(50%) Шок – 12(40%) Энцефалопатия- 10(33,3%) Гематологическая – 5(16,7%) Другая дисфункция – 4(13%) There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Результаты исследования Летальность на 28-й день Общая (у всех включённых в исследование пациентов) – 26,7%(8\30) Летальность у получивших полный курс терапии- 25%(7\28) Летальность при адекватной хирургической санации очага –7,7% (1\13) Летальность при пневмогенном сепсисе – 30,8% There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Причины смерти и осложнения 1.Сохранение инфекционного очага и прогрессирование СПОН –7 перитонит –2 пневмония –4 Медиастинит –1 2. СПОН - 1 Кровотечения Желудок –1 ДПК – 1 Мочевой пузырь –1 Ротовая полость -1 There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Механизм действия There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.

Выживаемость в зависимости от локализации первичного очага Выживаемость в зависимости от локализации первичного очага 76,9% 75,0% 69,2% There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. Интраабдоминальный Пневмогенный Другие

Выживаемость в зависимости от распределения по APACHE II 100,0% 80,0% 78,6% There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards. APACHE II 0 - 10 APACHE II 11 - 20 APACHE II 21 и выше 1 / 1 8 / 10 11 / 14

Распределение выживших и умерших больных по количеству органов и систем, формирующих ПОН ВЫЖИВШИЕ 2 органа 43,3 % 3 органа 18,2 % 5 органов 22,7 % 4 органа 31,8 % УМЕРШИЕ 2 органа 25,0 % 3 органа 5 органов 50,0 % There were no industry members on the Guidelines development committee. Industry awareness or comment on the recommendations was not allowed. Each committee member completed a conflict of interest form, and individuals were not assigned to a subgroup topic if they had a potential conflict of interest. Reference p. 860 Industry sponsors for Phase II of the Surviving Sepsis Campaign (development of Guidelines) include Eli Lilly and Company, and Edwards.