Биотехнология 2009 PAT: контроль качества фармацевтических препаратов Институт химической физики РАН Российское хемометрическое общество Алексей Померанцев, Оксана Родионова

Биотехнология 2009 Что такое PAT? Process Analytical Technology (PAT) = Аналитический контроль процессов PAT – это система планирования, анализа и контроля критических переменных, характеризующих состояние производственных материалов и процессов в реальном времени (т.е. по ходу производства), с целью под- тверждения качества производимого продукта. Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. Pharmaceutical CGMPs, September 2004 PAT – это система планирования, анализа и контроля критических переменных, характеризующих состояние производственных материалов и процессов в реальном времени (т.е. по ходу производства), с целью под- тверждения качества производимого продукта. Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. Pharmaceutical CGMPs, September 2004

Биотехнология 2009 PAT: Приоритеты 1) Современный инструментальный контроль процессов в реальном времени (in-line) 2) Хемометрические методы анализа данных: PCA, PLS, SIMCA,.... 3) Многочисленные бюрократические формальности, придуманные FDA для оправдания своей полезности 4) Дубинка, придуманная фармацевтическими гигантами для уничтожения мелких конкурентов

Биотехнология 2009 Инструменты для контроля

Биотехнология 2009 Ближняя ИК спектроскопия

Биотехнология 2009 Эволюция спектрофотометров

Биотехнология 2009 Спектры – многомерные данные 600 переменных, длин волн

Биотехнология 2009 Хемометрика

Биотехнология 2009 Примеры PAT-решений Входной контроль Выходной контроль Контроль процесса СырьеПроцессПродукт

Биотехнология 2009 Решение 1: выходной контроль Цель: проверка качества (подлинности) лекарств Контроль: Off-line Метод: БИК + SIMCA Инструмент: различные модели Разработка: Россия + Дания + Швеция Внедрение: Китай

Биотехнология 2009 БИК спектроскопия таблеток

Биотехнология 2009 БИК спектры мезима Настоящие Фальшивые поглощение

Биотехнология 2009 PCA счета Подлинники: 8 серий по 5 таблеток Всего: 8×5= 40 образцов Обучающий набор Подлинники: 3 серии по 5 таблеток Подделки: 4 серии по 5 таблеток Всего: 7×5= 35 образцов Проверочный набор

Биотехнология 2009 SIMCA: размах и отклонение Размах h: расстояние внутри модели Отклонение v: расстояние до модели

Биотехнология 2009 Классификация таблеток G13-1

Биотехнология 2009 Выброс G13-1 H2OH2O

Биотехнология 2009 Выводы из примера 1 Мы не проверяем состав, например API Качественный анализ: да / нет БИК может видеть нарушения в технологии Мы не проверяем состав, например API Качественный анализ: да / нет БИК может видеть нарушения в технологии

Биотехнология 2009 Решение 2: контроль процесса Цель: мониторинг процесса покрытия и сушки Контроль: In-line Инструмент: J&M Метод: БИК + PLS Разработка: Россия + Германия Внедрение: в процессе

Биотехнология 2009 Эксперимент t = 0t = 0t = 15t = 30t = 280

Биотехнология 2009 Результат влажность, % толщина,  m время, мин предсказано отклонение калибровка

Биотехнология 2009 Выводы из примера 2 Оценка качества по ходу процесса Контроль = количественный анализ Необходима модель и ее проверка Оценка качества по ходу процесса Контроль = количественный анализ Необходима модель и ее проверка

Биотехнология 2009 Решение 3: входной контроль Цель: проверка качества субстанций Контроль: At-line Инструмент: PerkinElmer Метод: БИК + SIMCA Разработка: Россия Внедрение: Украина

Биотехнология 2009 Применение БИК для входного контроля Spectrum 100N FT-NIR Анализ через упаковку Не в лаборатории, а на складе Просто, когда модель построена ПреимуществаНедостатки

Биотехнология 2009 Постановка задачи Вещество: Таурин, 2-Аминоэтан- сульфоновая кислота Измерения: спектр в диапазоне 4100 – cm –1 с разрешением 2 cm –1 Объект: Субстанция в закрытых ПЭ мешках, 82 бочки, каждая измеряется 3 раза, всего 246 спектров

Биотехнология 2009 Спектральные данные см -1 поглощение

Биотехнология 2009 Анализ данных Проблема: 60 измерений из 246 никуда не годятся. Неужели это выбросы?

Биотехнология 2009 A1 – слабое влияние PE A2 – сильное влияние РЕ В чем дело?

Биотехнология 2009 Влияние позиции щупа

Биотехнология 2009 Модель 1 Круг – обучающий набор (группа 1), Квадрат – тест (группа 2) Две PCA модели Модель 2 Квадрат – обучающий набор (группа 1), Круг – тест (группа 2)

Биотехнология 2009 Да Повторить тест Блок схема входного контроля Получение спектра Хороший образец Да Проверка Модели 1 Плохой образец Нет Проверка Модели 2 Нет

Биотехнология 2009 Выводы из примера 3 Метод устойчивый к ошибкам Качественный анализ: да / нет / не знаю Проверка до окончательного результата Метод устойчивый к ошибкам Качественный анализ: да / нет / не знаю Проверка до окончательного результата

Биотехнология 2009 Благодарности Оксана Родионова ИХФ РАН Россия Lars Houmøller Arla Foods Denmark Андрей Богомолов J&M Germany Paul Geladi SLU Sweden

Биотехнология th Winter Symposium on Chemometrics Школа: февраля 2010 Конференция: февраля 2010 Санкт-Петербург