KKB gerinant kardiovaskulines išeitis Dr. Kristina Buivydaitė

KKB istorija Pirmasis klinikinis tyrimas apie Ca kanalų blokatorių įtaką širdies funkcijai aprašytas Flekensteino 1969 m. 40 m. Ca kanalų blokatoriai vieni iš dažniausiai skiriamų medikamentų AH, IŠL gydymui, tačiau pasižymi Antiaritmiu Antipsichotiu veikimu Daugėja įrodymų, kad gali mažinti Parkinsono ligos išsivystymo tikimybę Mažina lėtinį skausmą Odos ligų progresavimo slopinimas

Pasaulinė antihipertenzinė rinka receptais (000), 2007 sausio- spalio mėn. IMS Global Monthly Dispensed Prescription Report- October 2007

Europos antihipertenzinė rinka receptais (000), 2007 sausio- spalio mėn. IMS Global Monthly Dispensed Prescription Report- October 2007

Ca įtaką fiziologiniam procesui Nuo Ca priklausomų kanalų hiperaktyvacija gali sukelti įvairius patofiziologinius mechanizmus pvz.: hipertenziją, epilepsiją, lėtinį skausmą Elmslie KS. Calcium channel blocker in the treatment of Disease. Journal of Neuroscience Research 2004;75: 733-741

Ca veikimo mechanizmas priklauso nuo Ca kanalo ... Calcium channel nomenclature is based on the 1 subunit (Catterall, 2000), and has gone through several changes over the past two decades (Ertel et al., 2000), which can lead to confusion. Table I shows the most commonly used nomenclature for each of the known voltage-dependent calcium channels. An additional nomenclature that is not in the table separates calcium channels by activation voltage range, high voltage-activated (HVA) and low voltage-activate (LVA). All the CaV3 channels (T-type) are LVA, whereas the CaV1 and CaV2 channels are HVA. This classification points to the great difficulty early researchers had in differentiating among the different HVA channels (Swandulla and Armstrong, 1988). Indeed, the primary reason they were separated initially was that blockers that could differentiate some of the channels were identified. It was determined later that multiple genes generate the different pharmacologic classes; however, no blockers have yet been identified that can unambiguously separate the four different CaV1 (L-type) or the three different CaV3 (T-type) channels. Certain channel types are localized to specific tissues, whereas others are expressed more generally. CaV1.1 is expressed exclusively in skeletal muscle and links membrane potential changes to calcium release from the sarcoplasmic reticulum (SR). CaV1.2 channels are found throughout the cardiovascular and nervous systems and are the target of antihypertensive calcium channel blockers. In the heart, they are found in the T-tubules associated closely with SR Ryanodine receptor/Ca2-release channels (RyR), where Ca2 influx through CaV1.2 channels activates RyR to release Ca2 via Ca2-induced Ca2 release (CICR) (Bers and Perez-Reyes, 1999; Jaggar et al., 2000). Smooth muscle CaV1.2 channels and RyR are not localized as closely, but still seem to interact (Jaggar et al.,1998). CaV1.2 channels are activated generally by action potentials, but arterial smooth muscle seems to have sufficiently depolarized steady-state membrane potential toCaV1.2 channels have brief open times relative to CaV2 channels (see below), so they generate less Ca2 flux/opening (Elmslie, 1997). This small Ca2 influx would be a problem for cardiac muscle contraction if it were not for CICR as described above (Bers and Perez-Reyes, 1999). Although the CaV1.2- RyR interaction is tuned precisely for cardiac muscle contraction, the Ca2 delivered by CaV1.2 channels may be too small to trigger fast neurotransmitter release, which is dominated by CaV2 channels (Turner et al., 1993). CaV1.3 channels are associated generally with neuroendocrine cells, such as pituitary cells and pancreatic islet cells (Safa et al., 2001; Scholze et al., 2001), but are found also in the cardiac atrioventricular node (Zhang et al., 2002b; Mangoni et al., 2003). These channels have been reported to be crucial for delivering the Ca2 needed to trigger insulin release (Scholze et al., 2001) and their deletion is associated with cardiac arrhythmia (Zhang et al., 2002b; Mangoni et al., 2003). CaV1.4 channels are found primarily in the retina (Morgans et al., 2001), and mutations in this channel are correlated with incomplete X-linked congenital night blindness (Bech-Hansen et al., 1998; Strom et al., 1998). The mutations generate a premature stop codon, which likely results in a loss of functional CaV1.4 channels. One feature of both CaV1.3 and CaV1.4 channels is that they tend to activate at more hyperpolarized voltages than that which activate CaV1.2 channels (Koschak et al., 2001, 2003; Xu and Lipscombe, 2001). This may be important for CaV1.3 channels in maintaining normal cardiac rhythm (Zhang et al., 2002b; Mangoni et al., 2003), and for CaV1.4 channels to deliver Ca2 for neurotransmitter release in retinal photoreceptors and bipolar cells that do not generate action potentials (Koschak et al., 2003). constitutively activate smooth muscle CaV1.2 channels (Nelson et al., 1990). Visi kanalai papildomai klasifikuojami pagal sujaudinimo arba aktyvinimo laipsnį: didelio voltažo aktyvinami kanalai “high voltage – activate HVA (L tipo kanalai)” mažo voltažo aktyvinami kanalai “low voltage – activate LVA (T tipo kanalai)” Elmslie KS. Calcium channel blocker in the treatment of Disease. Journal of Neuroscience Research 2004;75: 733-741

CaV1.1 kanalai (L-tipo) skeleto raumeninės ląstelės membranoje miofibrilės Plazmos membrana Skersinės tubulės Terminalinės cisternos SR Tubulės SR Triad T

CaV1.2 kanalai (L-tipo) širdies raumeninėje ląstelėje - širdies raumens kontrakcija Normaliai šie kanalai būna atidaryti labai trumpai todėl per juos Ca2+ patenka labai nedaug Kardiomiocito membranoje Ląstelės T tubulėse Kontraktilinės ląstelės (prieširdyje, skilvelyje) L-Tipo Ca2+

CaV1.2 kanalai (L-tipo), N-tipo, ir P-tipo kanalai susiję su neurotransmiterių išsisikyrimu neuronuose Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Postsinapsinė ląstelė nervinio impulso generacija ir sklidimas

CaV1.2 (L-tipo) kanalai lygiųjų raumenų ląstelės membranoje nuo Ca2+ priklausanti kontrakcija L-Tipo Ca2+ L.H.Opie 1996

CaV1.3 (L-tipo) laidžiojoje širdies sistemoje lėtos eigos impulso generacija Lėto atsako ląstelės (SM, AV mazgas) L-Tipo Ca2+ L.H.Opie 1996

CaV1.3 (L-tipo) kanalai Randami neuroendokrininėje sistemoje Pituitarinių ląstelių membranoje kasos endokrininėse ląstelėse atsakingas už insulino išsiskyrimą Šio kanalo aktyvavimui reikia žymiai didenės hiperpoliarizuotos energijos

CaV1.4 (L-tipo) kanalai CaV1.4 – akių tinklainėje, kurio mutacija perduodama su X chromosoma sukelia naktinį aklumą Šio kanalo aktyvavimui reikia žymiai didenės hiperpoliarizuotos energijos

Ca transmembraninė apykaita Įtakoja: Sukelia raumeninės ląstelės kontrakciją Impulso generaciją Neurotransmiterių išsiskyrimą Hormonų išsiskyrimą Didina neurono sujaudinimą III IV II I 5 6 Out In I II III IV

Visi kalcio antagonistai veikia į L tipo arba CaV1 kanalus ir ypač į CaV1.2

Kalcio kanalo blokatoriai Dihidropiridinai (nifedipinas) Benzotiazepinai (diltiazemas) Fenilalkilaminai (verapamilis) Tetralolo derivatai (mibefradilis)

KKB – heterogeninė medikamentų grupė Cheminė sudėtis Blokuojamų kalcio kanalų rūšis Receptorių rūšis ir sąveikos su receptoriais pobūdis Farmakokinetika

KKB – veikimo mechanizmas Blokuoja KK, kurie lėtai perneša Ca++ į raumenines ląsteles Prailgėja kalcio kanalo kai jis uždarytas laikas Lėtėja elektrinio impulso sklidimas laidžiąja širdies sistema, sumažėja automatizmas, išsiplečia vainikinės ir periferinės arterijos

KKB – veikimo mechanizmas Lygiųjų raumenų ląstelių relaksacija arterijose bet min veikimas į venų lyg. raumenis Reikšmingai sumažėja pokrūvis bet ne prieškrūvis Dėl to padidėja kraujotaka VA ir sumažėja miokardo deguonies poreikis ( nifedipinas, verapamilas diltiazemas, amlopidinas)

KKB poveikis OTP Kairiojo skilvelio hipertrofija AKFI / KKB / ARB A. carotis IMS / ateroslerozė KKB / AKFI Kraujagyslių remodeliavimas AKFI / ARB / KKB Baltymo išskyrimas su šlapimu AKFI / ARB/KKB (?) Endotelio disfunkcija KKB / AKFI () / ARB () Širdies VA aterosklerozė KKB 2003 m. Europos hipertenzijos draugijos suvažiavimo medžiaga

KKB efektyvumas SKS ir DKS sumažėjimas % per 24 val. SR – lėtas atsipalaidavimas, ER – ilgas atsipalaidavimas Macchiarullo et al. Current Ther. Res. – 2001, 62, p. 236-253.

KKB efektyvumas Fig. 4. Comparative illustration of the effects of benidipine, nifedipine, cilnidipine and amlodipine on blood pressure and heart rate in conscious spontaneously hypertensive rats. Delta systolic blood pressure (sBP) and delta heart rate (HR) represent the area under curve (AUC) for the changes in sBP and HR, respectively, from 0 to 10 h after the drug administration. Each column represents the mean ± S.E.M. of 6 animals. *P<0.05, **P<0.01, #P<0.001: significant differences compared with the value for benidipine (Dunnett test following ANOVA). Reproduced from A. Karasawa et al. (48) with permission. Fig. J Pharmacol Sci 100, 243 – 261 (2006)

KKB efektyvumas Fig.6. Effects of benidipine, amlodipine, and nifedipine on angiotensin II-induced constriction of renal microvessels. Both amlodipine and nifedipine reversed the afferent arteriolar constriction. In contrast, benidipine elicited dilation of efferent as well as afferent arterioles. *P<0.05 vs. afferent arterioles. Modified from K. Hayashi et al. (56) with permission

KKB efektyvumas Fig. 5. Effects of candesartan (1 mg/kg; C), benidipine (4 mg/kg; B), amlodipine (4 mg/kg; A), and candesartan combined with benidipine (C + B) or amlodipine (C + A) on systolic blood pressure and urinary albumin excretion in Dahl salt sensitive hypertensive rats. Drugs were orally administered once a day for 4 weeks. Each point represents the mean ± S.E.M. of 7 or 8 rats. *P<0.05, **P<0.01: significant differences compared with the value in the control group. †††P<0.001: significant differences compared with the value in the C group (Wilcoxon’s rank sum test). Modified from K. Yao et al. (54) with permission. J Pharmacol Sci 100, 243 – 261 (2006)

Renovaskulinė apsauga III – ios kartos kalcio antagonistai (manidipine, nilvadipine, benidipine and efonidipine) veikdami į L ir T tipo kalcio kanalus atpalaiduoja aferentines ir eferentines arterioles pasižymi renoprotekcinėmis sąvybėmis Drugs. 2005;65 Suppl 2:1-10

KKB farmakokinetika Vaistas Absorpcija išgėrus (%) Bioavail- Ability Surišimas baltymais (%) Pusinis eleminacijos laikas (h) Verapamilas >90 10-35 83-92 2.8-6.3* Diltiazemas >90 41-67 77-80 3.5-7 Nifedipinas >90 45-86 92-98 1.9-5.8 Nicardipinas -100 35 >95 2-4 Isradipinas >90 15-24 >95 8-9 Felodipinas -100 20 >99 11-16 Norvaskas >90 64-90 97-99 30-50

KKB efektyvumas Antihipertenzinis Vazodilatacinis veikimas Šių efektų trukmė Organų protekcinis poveikis Pašalinių reiškinių dažnis Įtaka kardiovaskulinėms išeitims

Vyresnio amžiaus moterų AH gydymas ir ŠKL išeitys JAMA, December 15, 2004—Vol 292, No. 23 2849

Vyresnio amžiaus moterų AH gydymas monoterpija ir rizika ŠKL JAMA, December 15, 2004—Vol 292, No. 23 2849

Vyresnio amžiaus moterų AH gydymas KKB ir ŠKL išeitys

ASCOT-LLA: pirminė baigtis - nemirtinas MI, mirtina KŠL % 5.0 ↓10% Atenololis tiazidas (Įvykių sk. =474) 4.0 NORVASC  perindoprilis (Įvykių sk. = 429) 3.0 2.0 HR = 0.90 (0.79­1.02) p = 0.1052 1.0 0.0 Metai Pacientų skaičius NORVASC  perindoprilis 9639 9475 9337 9168 8966 7863 Atenololis  tiazidas 9618 9470 9290 9083 8858 7743 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

ASCOT-LLA: Nestabili angina % 1.2 Atenololis tiazidas (Įvykių sk. =106) ↓32% 1.0 0.8 0.6 NORVASC  perindoprilis (Įvykių sk. = 73) 0.4 HR = 0.68 (0.51­0.92) p = 0.0115 0.2 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Metai Pacientų skaičius NORVASC  perindoprilis 9639 9536 9416 9285 9123 8021 Atenololis  tiazidas 9618 9510 9374 9198 9007 7888

ASCOT-LLA: mirtinas ir nemirtinas insultas % 5.0 Atenololis tiazidas (Įvykių sk. =422) ↓23% 4.0 3.0 NORVASC  perindoprilis (Įvykių sk. = 327) 2.0 HR = 0.77 (0.66­0.89) p = 0.0003 1.0 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Metai Pacientų skaičius NORVASC  perindoprilis 9639 9483 9331 9156 8972 7863 Atenololis  tiazidas 9618 9461 9274 9059 8843 7720

ASCOT-LLA: Diabeto atsiradimas % 10.0 Atenololis tiazidas (Įvykių sk. =799) 8.0 ↓30% 6.0 NORVASC  perindoprilis (Įvykių sk. = 567) 4.0 2.0 HR = 0.70 (0.63­0.78) p < 0.0001 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Metai Pacientų skaičius NORVASC  perindoprilis 9639 9383 9165 8966 8726 7618 Atenololis  tiazidas 9618 9295 9014 8735 8455 7319

ASCOT: BPLA ir LLA kombinacija: optimali KV ligų prevencija (2) Dažnis / 1000 pacientų metų Baigtis NORVASC  perindopril + SORTIS Atenololis  tiazidas + placebo Santykinis rizikos sumažinimas Nemirtinas MI ir mirtina KŠL 4.8 9.2 48% Mirtinas ir nemirtinas insultas 4.6 8.2 44%

NVP0000901 CADUET® Global Speaker Slide Kit Version 2 ASCOT-LLA: Sortis pridėtas prie antihipertenzinio gydymo 36% sumažino nemirtino MI ir mirtinos IŠL riziką Planuota studijos trukmė: 5 metai Faktinė studijos trukmė: 3.3 metai 1 2 3 4 Atorvastatin 10 mg (n=5168) Placebo (n=5137) Studija baigta anksčiau laiko P=.0005 Proportion of Patients (%) Ryški nauda stebėta jau po 90 dienų ASCOT was designed to compare 2 antihypertensive treatment strategies for the prevention of CHD events in hypertensive patients who had at least 3 additional risk factors and no history of CHD. ASCOT included a substudy that compared the effects of atorvastatin with placebo among patients who have total cholesterol concentrations of ≤6.5 mmol/L (250 mg/dL).1 The VALUE trial included treated or untreated patients with hypertension and high risk of cardiac events randomised to receive either valsartan or amlodipine. The primary objective of this study was to compare the long-term effects on the incidence of cardiac morbidity and mortality of antihypertensive therapy with valsartan or amlodipine. Approximately 46% of patients followed in this study were receiving statin therapy, along with the protocol medication.2 CARDS was a study of lipid lowering in patients with multiple risk factors. The objective of CARDS was to investigate whether treatment with atorvastatin 10 mg versus placebo reduces the incidence of major coronary events or revascularisation procedures in patients with type 2 diabetes and at least 1 other CV risk factor.3 HR=0.64 (0.50-0.83) Years 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 5.0 3.3 RRR=relative risk reduction. Sever PS et al for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-1158. Sever PS et al, for the ASCOT Investigators. Am J Cardiol. 2005;96:39F-44F. References 1. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al, for the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1158. 2. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-2031. 3. Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al, and the CARDS Investigators. Design of the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes. Diabet Med. 2002;19:201-211.

ASCOT-LLA svarbiausias rezultatas: įtaka nemirtinam MI ir mirtinai KŠL 1 2 3 4 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Metai Kumuliacinis sergamumas (%) 36% sumažėjimas HR = 0.64 (0.50-0.83) SORTIS 10 mg Įvykių skaičius 100 Placebo Įvykių skaičius 154 p=0.0005 Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

Norvasc® (amlodipine besylate) Sortis® (atorvastatin calcium) NVP0000901 CADUET® Global Speaker Slide Kit Version 2 + Norvasc® (amlodipine besylate) Sortis® (atorvastatin calcium) Caduet tik per 3 metus dvigubai sumažina KV įvykių riziką pacientams su hipertenzija ir ≥3 papildomais KV rizikos faktoriais Please see full prescribing information accompanying this slide kit.

VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension Mirtino – nemirtino ŪMI daugiau nustatyta valsartano grupėje lyginant su amlodipino grupe (p<0.05)

VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension Insulto SR tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną buvo panaši (p=0.08)

VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension Mirtingumas nuo ŠKL tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną buvo panaši (p=0.08)

VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension CHF: Rates between groups were considered similar, although the valsartan group had a nonsignificant lower incidence of CHF 11% lower incidence of CHF in the valsartan group (P=0.12) ŠN santykinės rizikos tarp asmenų vartojančių valsartaną ir amlodipiną statistiškai reikšmigo skirtumo nebuvo nustatyta

Ląstelių membranos kalcio kanalai Kanalų tipai Kanalų funkcijos Depoliarizacijos reguliuojami kalcio kanalai   L tipo    skeleto raumenų kontrakcija + miokardo kontrakcija širdies automatizmas atrioventrikulinis laidumas mediatorių atpalaidavimas iš endokrininių ląstelių T tipo ląstelių augimo reguliacija širdies automatizmas  N tipo  mediatorių atpalaidavimas iš neuronų  P tipo  mediatorių atpalaidavimas iš neuronų ir endokrininių ląstelių Q tipo  R tipo  Receptorių valdomi kalcio kanalai lygiųjų raumenų kontrakcija poveikis nekontraktilinėms ląstelėms Katz A.M. Calcium channel diversity in the cardiovascular system // JACC. – 1996, 28, p.522-529.

Skirtingas KKB poveikis į KK – skirtingas terapinis efektas Dihidropiridinai: selektyvūs vazodilatatoriai Ne – dihidropiridinai: panašiai veikia į širdį ir kraujagysles Periferinė vazodilatacija ŠSD reguliacija Periferinė ir Vainikinė vasodilatacija SN AV Potencialus refleksinis veikimas didėja ŠSD, miokardo kontrakcija ir O2 poreikis Vazo- dilatacija SN AV Mažėja inotropinė f-ja