作用于心血管系统的药物 第二十一讲 抗充血性心力衰竭药 主讲人：石 卓 （副教授） 吉林大学基础医学院药理教研室

抗充血性心力衰竭药 充血性心力衰竭（ congestive heart failure,CHF ） 或称慢性心功能不全，是指在适度的静脉回心 血量下，心排出量的绝对或相对减少，不能满 足机体组织需要的一种病理生理状态。 主要表现为全身疲乏、呼吸短促、心率加快、颈 静脉怒张、外周水肿、胃肠道淤血、肺水肿等 症状。

抗充血性心力衰竭药 一、 CHF 时心肌结构与功能的变化 心血管重构（ remodeling ）又称心脏及血管 构型重建，是 CHF 加剧、恶化的基础， 是心脏形态结构的多种病理变化之总和, 是一种自身不断的进程。 形态学变化 心功能变化

抗充血性心力衰竭药 二、 CHF 时神经内分泌和 β 受体与其信号 转导的变化 （一）神经内分泌变化 1. 交感神经系统的激活及 β 受体与其信号转 导的变化 2. 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的激活 3. 其他因素

抗充血性心力衰竭药 （二）心肌 β 肾上腺素受体与其信号转导的 变化 严重 CHF 时， β 1 受体密度下降，与 G 蛋白 脱偶联并减敏。

抗充血性心力衰竭药 治疗 CHF 的药物分类 1. 强心苷类 地高辛 2. 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗药 卡托普利、依 那普利及氯沙坦等。 3. 利尿药 氢氯噻嗪、呋噻米、螺内酯等。 4. 其他治疗 CHF 的药物 （ 1 ） β 受体阻断药 卡维地洛、美托洛尔 （ 2 ）钙通道阻滞药 氨氯地平 （ 3 ）非苷类正性肌力药 儿茶酚胺类 扎莫特罗、多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制药 米力农、维司力农 （ 4 ）其他血管扩张药 硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠、哌唑嗪等。

抗充血性心力衰竭药 四、强心苷类

抗充血性心力衰竭药 地高辛（ digoxin ） [ 体内过程 ] 1 ．吸收 地高辛吸收比例波动大，可变动在 20% ～ 80% ，生物利用度 差异显著，约为 60% ～ 80% ，可能与药物颗粒大小及药物溶出度 有关。 2 ．分布 强心苷与血浆蛋白结合比例不同，血浆 t 1/2 各异，地高辛可 分布于全身各种组织，以肾、心及骨骼肌中浓度较高。 3 ．代谢 地高辛在体内代谢较少，主要被还原为双氢地高辛等，其 形成过程有赖于肠道细菌的存在。 4 ．排泄 地高辛以原形从肾脏排出，约占 60% ～ 90% ，肾功能不全者 易中毒。 T 1/2 为 36h 。

抗充血性心力衰竭药 [ 药理作用 ] 正性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 与其直接作用于强心苷受体有关 与其作用于自主神经及肾，影响神经 - 激素 - 体液的调节及心肌细胞电生理等有关。

抗充血性心力衰竭药 1. 正性肌力作用 地高辛对心脏具有直接的选择性作用，可加强心肌收 缩力，即正性肌力作用（ positive inotropic action ）。这一 作用可使最大收缩张力及最大收缩速率的提高，使心肌 收缩有力而敏捷，表现为左室内压最大上升速度 dp/dt max 增大，心肌最大缩短速度 V max 加快，由此可明显加强衰 竭心脏的收缩力，增加心排出量，从而解除心功能不全 的症状。而在 CHF 状态下，因强心苷可通过间接反射性 作用，抑制正处于兴奋状态的交感神经活性，从而使外 周阻力并不增加，得以保持心排出量增加。

抗充血性心力衰竭药 【正性肌力作用机制】 地高辛选择性与心肌细胞膜上 Na + -K + ·ATP 酶 结合并抑制其活性，可以认为 Na + -K + ·ATP 酶就是 地高辛的受体。能增加兴奋时心肌细胞内 Ca 2+ ， 这是地高辛正性肌力作用的基本机制。

抗充血性心力衰竭药

治疗量地高辛抑制 Na + -K + ·ATP 酶活性约 20 ％，结果是细胞内 Na + 增多， K + 减少。当 细胞内 Na + 增多时，激活 Na + -Ca 2+ 交换机制， 使 Na + 内流减少， Ca 2+ 外流减少，或者是使 Na + 外流增加的同时， Ca 2+ 内流增加。其结 果是细胞内 Ca 2+ 量增加，促使肌浆网的钙 释放，即 “ 以钙释钙 ” 的过程。在地高辛作用 下，心肌细胞内可利用的 Ca 2+ 增加，使心 肌收缩力加强。

抗充血性心力衰竭药 2. 负性频率作用（ negative chronotropic action ） 使因 CHF 时加快的心率减慢。 这一作用继发于正性肌力作用。由于心 排出量增多，作用于颈动脉窦、主动脉 弓的压力感受器，反射性兴奋迷走神经 使心率减慢。此外，还可增敏窦弓感受 器，直接兴奋迷走神经、结状神经节及 增加窦房结对乙酰胆碱的反应性。

抗充血性心力衰竭药 负性频率作用有利于解除心功能不全的 症状，因心率减慢可增加心脏休息时间， 同时又可使舒张期延长，静脉回心血量增 多，得以保证心排出量增加, 与此同时冠状 动脉血液灌注改善，从而有益于心肌的营 养供应。

抗充血性心力衰竭药 3. 负性传导作用 由于增强心肌收缩力，心排出量增加， 反射性兴奋迷走神经，在房室结强心苷可 因迷走神经兴奋而减慢 Ca 2+ 内流，使传导 减慢，在心电图上表现为 P-R 间期延长。大 剂量时可因直接作用而减慢房室和浦氏纤 维的传导速度。

抗充血性心力衰竭药 4. 对心肌耗氧量的影响 决定心肌耗氧量的主要因素是室壁张力、每 分钟射血时间及心肌收缩力。虽然地高辛可使 CHF 的心肌收缩力增强，心肌耗氧量增多，但基 于正性肌力作用，使射血时间缩短，心室内残余 血量减少，心室容积缩小，室壁张力下降以及负 性频率的综合作用，心肌总耗氧量并不增加。这 是地高辛区别于儿茶酚胺类药物的显著特点。

抗充血性心力衰竭药 5. 对心肌电生理特性的影响 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期

抗充血性心力衰竭药 6. 对心电图的影响 治疗剂量的地高辛最早引起 T 波幅度减小、 低平或倒置。 S-T 段呈鱼钩状，与动作电位 2 相缩 短有关，是临床判断是否应用地高辛的依据。 P- R 间期延长，反映传导速度减慢； Q-T 间期缩短， 说明浦肯野纤维和心室肌动作电位时程缩短； P- P 间期延长，反映心率减慢。中毒剂量可出现各 种类型的心律失常， ECG 检查可发现其相应的改 变。

抗充血性心力衰竭药 ( 二 ) 对自主神经的作用 1. 抑制交感神经活性： 可能机制为直接作用于肾，减少肾素 释放并降低血浆肾素活性；抑制 RAAS ， 从而降低交感神经的紧张度。也有反射性 降低交感活性的因素参与。

抗充血性心力衰竭药 2. 直接增强迷走神经的活性是其作用于多 个部位的结果 敏化窦弓及心内压力感受器 兴奋迷走中枢增强迷走神经传出冲动 增强心肌对乙酰胆碱的敏感性

抗充血性心力衰竭药 3. 中毒剂量的强心苷对神经内分泌的作用 是增强交感神经的活性 激活交感中枢及外周交感神经的兴 奋作用； 促钙内流致迟后除极及触发活动， 增强自律性。

抗充血性心力衰竭药 4. 对肾的作用 在 CHF 时地高辛通过加强心肌收缩力， 心排出量增多，肾血流增加，间接产生利 尿作用；亦可抑制肾小管细胞 Na + -K + · ATP 酶, 减少肾小管对 Na + 的重吸收，产生直接 利尿作用。

抗充血性心力衰竭药 [ 临床应用 ] 1 ．治疗 CHF 对正常及衰竭心脏，无论是心房肌 还是心室肌均有正性肌力作用，无脱敏及快速耐 受性，因此可用于各种原因所致的心功能不全。 对伴有心房纤颤和心室率快的 CHF 疗效最好；对 高血压、瓣膜病、先天性心脏病所致低排血量的 CHF 疗效良好；对贫血、甲状腺功能亢进及维生 素 B 1 缺乏所致能量产生障碍的 CHF 疗效较差。

抗充血性心力衰竭药 2 ．抗心律失常 ⑴心房纤颤：心房率为 400 ～ 600 次 / 分，此时可 有过多的冲动下传到心室，引起心室率过快 （ 100 ～ 200 次 / 分），影响心脏排出足够的血液， 导致严重循环障碍。地高辛抑制房室传导，使较 多的冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室 结中，减慢心室率。地高辛是降低房颤心室率的 首选药物。

抗充血性心力衰药 ⑵心房扑动：心房率达 300 ～ 360 次 / 分，与 心房纤颤相比，心房的异位节律相对较规 则，但冲动穿透力强，容易传入心室，使 心室率过快而难以控制。地高辛可缩短心 房的有效不应期，使心房扑动转为颤动， 继之减慢心室率，是治疗心房扑动的常用 药物。停药后，其缩短不应期的作用消除， 相对地延长了有效不应期而停止折返，有 可能恢复窦性节律。

抗充血性心力衰竭药 ⑶阵发性室上性心动过速： 可通过提高迷走神经活性而终止，在采 用压迫颈动脉窦等方法无效时，可用地高 辛。现已少用。

抗充血性心力衰竭药 [ 不良反应 ] 1 ．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐及腹泻等。剧烈呕吐应减量或停 药，是最常见的早期中毒症状。 2 ．中枢神经系统反应 眩晕、头痛、失眠、疲倦及谵妄等症状。定 向障碍、黄视、绿视及视力减退等症状。视觉障碍属中毒先兆， 是停药指征之一。 3 ．心脏反应 可出现各种不同程度的心律失常，是最严重的中毒反 应。①快速型心律失常：地高辛中毒可引起室性早搏、二联律， 出现较早而常见（ 33% ），是停药的指征之一。也可出现房性、 房室结性、室性心动过速，甚至发生室颤。②房室传导阻滞：地 高辛中毒可引起各种程度的房室传导阻滞。③窦性心动过缓：地 高辛降低窦房结的自律性，心率低于 60 次 / 分，亦属中毒先兆，是 停药指征之一。

抗充血性心力衰竭药 [ 中毒的防治 ] (1) 快速型心律失常 与抑制 Na + -K + · ATP 酶引起异位起搏点的自律性 提高有关。静脉滴注氯化钾或苯妥英钠可与强心苷竞争 Na + - K + · ATP 酶，降低自律性。苯妥英钠可抑制迟后除极所引起的触发 活动，并加速房室传导以抵消地高辛的抑制作用。 对室性心律失常，如室性心动过速及心室颤动应选用利多卡因。 对极严重的地高辛中毒者，可用地高辛抗体 Fab 片段静脉注射， 对抗作用强、显效快，每 80mgFab 片段能拮抗 1mg 地高辛。 (2) 缓慢性心律失常 如窦性心动过缓和房室传导阻滞可选用阿托品治 疗。

抗充血性心力衰竭药 [ 给药方法 ] 1 ．负荷量法 首先在短期内给予较大剂量以达全效量（ “ 洋地黄化 量 ” ），即出现最大疗效，再逐日给予维持量以补充每日消除的剂 量。例如首次口服给予地高辛 0.25mg ～ 0.5mg ，以后每 6 ～ 8 小时 给予 0.25mg 至全效量，而后每日给予 0.125mg ～ 0.5mg 维持。此种 给药方式可根据病情分为速给法和缓给法，现已少用。 2 ．维持量法 目前已广泛采用此给药方法，可明显降低毒性反应的 发生率。按一级消除动力学的规律每日给予维持量，经 4 ～ 5 个 t 1/2 ， 能使血药浓度达到稳态而发挥疗效。地高辛的维持量为 mg ，老年及肾功不良者宜用小剂量（ 0.125mg ），每日或隔 日一次。

抗充血性心力衰竭药 [ 应用注意 ] 肾功能减退、老人、缺血性心肌病及肺源性心脏病慎 用。 [ 药物相互作用 ] 消胆胺（考来烯胺） 红霉素、四环素 奎尼丁 胺典酮、维拉帕米、普罗帕酮 苯妥英钠

抗充血性心力衰竭药 毛花苷丙（ lanatoside C ） 毒毛花苷 K(strophantin K)

本讲结束