H1N1 新流感的省思 賴明詔 院士 國立成功大學校長 April 19, 2010

H1N1 新流感時程 2009 年 3-4 月 墨西哥千名患者， 59 人死亡 ( 多為年輕人 ) 4 月 26 日 WHO 宣布 H1N1 新 ( 豬 ) 流感定義 6 月 11 日 WHO 宣布 H1N1 pandemic flu 6 月 19 日 台灣 CDC ： H1N1 改為第四類傳染病 8 月 18 日 “325” 停課標準 10 月 1 日 季節性流感疫苗開打 11 月 1 日 H1N1 新流感疫苗開打 2010 年 2 月 宣布 H1N1 已成季節性流感 共有 213 國家有疫情， 多人死亡

流行性感冒病毒 influenza virus (Orthomyxovirus)

流感病毒的分類  A 型流感 : 人、動物 ( 鳥、豬、馬 ) ：變化多  B 型流感 : 人， 少變化  C 型流感 : 人， 溫和疾病：不重要

PB1 PB2 PA NP N (Neuraminidase) H (Hemaggutinin) Lipid bilayer M1 M2 (Ion channel) Transcriptase complex PB1 PB2 PA HA NP NA M NS NS2 流感病毒 RNA

流感病毒的蛋白質 Hemagglutinin (H) 凝血素 : 凝聚紅血球 附著唾液酸 sialic acid ( 細胞 receptor) 感染細胞的第一步 誘發保護抗體 Neuraminidase (N): 分解唾液酸 sialic acid 幫助病毒在體內擴散 產生保護抗體

Sialic acid on cell surface 人 α 2,6-gal sialic acid 禽 α 2,3-gal sialic acid 豬 both α 2,3- and 2,6-gal sialic acid Lower respiratory tract ： both forms

 2 個主要抗原： hemagglutinin (H) and neuraminidase (N). 16 種主要的 H 型 (H 1-16) 9 種主要的 N 型 (N 1-9) 只有 3 個 H 型 H (1-3) and 2 個 N 型 N (1, 2) 能感染人類 (H1N1, H3N2) 其餘的病毒 ( 如 :H5N1, H5N2, H7N1 等等 ) 主要為 禽病毒或其他動物病毒。 禽病毒與人病毒都能感染豬

病毒 RNA  含 8 段 RNA  每段 RNA 製造一個或兩個蛋白質。每段 RNA 各自獨立。  “RNA 重組 ” (RNA reassortment) – 當兩個 不同病毒同時感染一個細胞，兩個病毒可 以很容易 交換不同 RNA 片段。

“poison” Human H1N1 H5 H1 Avian H5N1 Reassortant Human virus Pigs humans RNA 重組 (reassortment)

2009 新 ( 豬 ) 流感 H1N1 病毒基因 來自 4 個不同來源 ： v 1 段 RNA 人流感  5 段 RNA (H1N1) 兩株豬流感 ( 歐亞 ， 傳統株 ) v 2 段 RNA 禽流感

新流感 (H1N1) 病毒的起源 Eurasian, Classical HA Reassortant Human virus 2009 H1N1 Human Avian Pigs humans birds NP Swine PB1 PA PB2 NA M NS

抗原的大變換 (Antigenic shifts)  H 或 N 的全盤性改變 : 起因於人類病毒和動 物毒毒 ( 例如禽病毒 ) 同時感染一個動物 ( 豬 ) 或人，而交換部份 RNA 片段，導致人病毒 帶有新的 H 或 N 蛋白。  病毒因而帶有新的抗原或可以感染新的物 種。  往往因此可引起世界性的大流行。

抗原的漸進式小變換 (Antigenic drift)  在 H 或 N 基因裡的少數胺基酸，因突變 而 改變  抗原稍有改變  此為造成每年度流感出現的原因

近四十年來全球性流感 (pandemic flu) 的威脅 v1978 Swine flu ( 豬流感 ) v1997/2004 禽流感 (H5N1) v2009 新 ( 豬 ) 流感 (H1N1)

禽病毒如何能變成人病毒呢 ?  重組 : 同一人或動物體內，同時感染禽 病毒與人病毒，導致交換基因 ( 至 少需 HA ， PB2 )  突變 : 可能需要累積多個胺基酸的變化 ?

H1N1 新流感病毒的威脅性 v 流傳性達 WHO 疫情 6 級 即世界性大流行 » 但其病情類似季節性流感 v 毒性並不強 ( 死亡率萬分之一 ) »Mexico 的高死亡率可能與低醫療水準有關 vH1N1 抗原和現在 H1N1 季節性流感不同但 類似 1918 流感病毒 H1N1 »1957 年前出生的人有抵抗力 v 已變成季節性流感

預防流感的方法  疫苗  藥物  良好的個人衛生及公衛措施 » 常洗手、咳嗽時戴口罩、生病時在家休息 、避免進出人潮擁擠之公共場所  病患 接觸群隔離 ( 停課 ) ，有效但社會成本 太大

季節性流感病毒的主要種類 B A H1N1 H3N2 H2N2 H1N1 (H1N1)

季節性流感疫苗含三種病毒抗原 vA 型 (H1N1) vA 型 (H3N2) vB 型 v2009 H1N1?

流感疫苗的種類  死的病毒 ( 國光及諾華疫苗 ) » 諾華流感疫苗有佐劑 (adjuvant)  毒性去除掉的活病毒 (nasal spray)

疫苗注射的併發症  對疫苗的過敏反應 ( 免疫過強 ) » 頭暈甚或休克 : 可能由於緊張 發燒，紅腫  死亡 ( 不知原因 ) 神經性痲痺 (Guillain-Barre Syndrome)  活病毒疫苗可能引起感染

一般的流感疫苗製造流程  病毒在雞蛋胚胎培養  純化病毒並用化學方法殺死病毒  臨床實驗 » 第一期 安全性 » 第二期 初期效果 ( 抗體強度 ) » 第三期 臨床效果

H1N1 疫苗注射的優先順序 1. 醫護人員 2. 孕婦 3. 六歲以下兒童 4. 重大傷病 5. 中小學生 6. 年青人 及壯年 <25, 25-49, 其他

抗病毒藥物  Anti-M2. Amantadine andRimantadine ： 大部分的 H5N1 病毒對此藥已有抗藥性  Anti-Neuraminidase. Relenza 瑞樂莎 (Zanamivir) and Tamiflu 克流感 (Osteltamivir)

Tamiflu( 克流感 ) 的效用  縮短發病症狀期間，從 4 天減為 3 天  降低症狀的嚴重性  可防止病毒對外擴散  須於發病的初兩天服用  不適宜於普遍使用預防  美國很少使用  新流感病毒的 1% 有抗藥性

H1N1 的檢討 (1)  WHO 是否過度渲染 H1N1 新流感的嚴重 性？ » 疫情等級應考慮病情的嚴重性 »“ 警告 ” 不應造成恐慌 » 資源使用的優先順序 (Tamiflu)

H1N1 的檢討 (2)  台灣的防疫工作是否恰當？ » 隔離及停課政策 » 病情的嚴重性

H1N1 的檢討 (3)  為什麼疫苗政策失敗？ ( 美國亦然 ) » 疫苗品質的控制 » 坦白的與大眾及媒體溝通 » 不良反應的處理 » 疫情的嚴重性

H1N1 的檢討 (4)  “ 克流感 ” 及疫苗的準備是否浪費了？ » 國防的概念 » 克流感的必要性 ?

Emerging and Re-emerging infectious diseases Dengue viruses HIV Enterovirus Hepatitis viruses Papillomavirus Vancomycin-resistant Staphylococus aureus Drug-resistant tuberculosis Hemorrhagic fever ………………

對未來新興傳染病的準備  傳染病的追蹤監視 (surveillance)  防疫策略事先演練  研究發展的能力以發展診斷工具  疫苗及藥物研發 ( 發展廣效性疫苗 )  建立永久性的傳染病研究單位 ( 包括實驗 動物模型 )  國內自製疫苗能力的扶助保護