Итоги исследования тератогенных эффектов Чернобыльской катастрофы в Республике Беларусь 1.Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», г.Минск, Республика Беларусь 2.Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск, Республика Беларусь Зацепин И.О. 1, Лазюк Г.И. 2, Наумчик И.В. 1, Хмель Р.Д. 1

Белорусский регистр врожденных пороков развития (ВПР) Функционирует: Функционирует: с 1979 г. Контролируемая территория: Контролируемая территория: вся республика Объект исследования: новорожденные c 1990 плоды, абортированные в связи с ВПР с 2007 г. дети до 18 лет Регистрируемая нозология: до 1994 – ограниченная группа ВПР «строгого учёта» с 1994 – все диагностируемые ВПР и хромосомная патология Объём анализируемой информации в год: тысяч новорожденных около 2,5 тысяч детей и плодов с ВПР Источник сведений: Клинический осмотр детей в роддоме и др. мед. учреждениях Аутопсия умерших детей, мертворожденных и плодов Клинико-генетическая консультация семей пробандов

Общая характеристика исследований тератогенных эффектов Чернобыльской катастрофы Тип проведенного исследования: Тип проведенного исследования: экологическое. Период наблюдения: Период наблюдения: 26 лет: гг. Популяция охваченная исследованием: Популяция охваченная исследованием: население 17 районов, включающих зону жёсткого радиационного контроля (~450 тыс.чел.) Доза облучения: Доза облучения: 28 мЗв накопленных в течение 15 лет после катастрофы; 11 мЗв - в 1986 г. Анализируемая патология: Анализируемая патология: частые легко диагностируемые в неонатальном периоде пороки «строгого учета»

Динамика частот врожденных пороков развития строгого учета в регионах, контрастных в отношении радионуклидного загрязнения 1.Анэнцефалия 2.Спинномозговые грыжи 3.Расщелина губы и/или нёба 4.Полидактидия 5.Редукционные пороки конечностей 6.Атрезия/стеноз пищевода 7.Атрезия/стеноз ануса 8.Синдром Дауна 9.Множественные ВПР В течение гг. зарегистрировано: случаев в 4 областях случаев в 47 районах

Частота врожденных пороков развития строгого учета в 17 загрязненных и 30 контрольных районах Республики Беларусь * * - достоверное (p<0,01) превышение частот в загрязненных регионах. В таблице приведены показатели по 7 нозологиям изолированных / системных ВПР, отдельно по синдрому Дауна и суммарно по всем множественным ВПР, исключая синдром Дауна.

Корреляционный анализ Анализируемый период: период: гг гг. Территориальный охват: Все районы Республики Беларусь Дозиметрические данные: Средневзвешенная по населению района эффективная доза облучения, накопленная в течение первого года после аварии. (В.В.Дроздович и др., Институт проблем энергетики «Сосны» НАН Беларуси; ГНТП «Энергетика-2005»).

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в гг. в 118 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварии Все 9 ВПР строгого учёта (N=3 094) Полидактилия, редукционные пороки конечностей и множественные ВПР в сумме (N=1 458) Прочие ВПР в сумме (N=1 636) Частота (1:1000) Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в гг. в 119 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварии Все 9 ВПР строгого учёта (N=15 905) Полидактилия, редукционные пороки конечностей и множественные ВПР в сумме (N= 8 079) Прочие ВПР в сумме (N=7 826) Частота (1:1000) Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в гг. в 118 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварии ВПР скелета (полидактилия и редукционные пороки конечностей) (N= 432) Множественные ВПР (N=1 026) Частота (1:1000) Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Группировка районов для корреляционного анализа * * - один из них - г.Минск

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в гг. в 118 районах Беларуси, сгруппированных исходя из средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварии Все 9 ВПР строгого учёта (N=3 094) Полидактилия, редукционные пороки конечностей и множественные ВПР в сумме (N=1 458) Прочие ВПР в сумме (N=1 636) Частота (1:1000) Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в гг. в 119 районах Беларуси, сгруппированных исходя из средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварии Все 9 ВПР строгого учёта (N=15 905) Полидактилия, редукционные пороки конечностей и множественные ВПР в сумме (N= 8 079) Прочие ВПР в сумме (N=7 826) Частота (1:1000) Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в гг. в 118 районах Беларуси, сгруппированных исходя из средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварии ВПР скелета (полидактилия и редукционные пороки конечностей) (N= 432) Множественные ВПР (N=1 026) Частота (1:1000) Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Корреляционный анализ на уровне населенных пунктов Анализируемый Анализируемый период: период: гг.Территориальный охват: охват: Все 1299 населенных пунктов 17 загрязненных районов, где в гг. органами ЗАГС были зарегистрированы рождения детей Характеристика дозовой нагрузки: Загрязнение почв 137 Cs Верификация диагнозов

Группировка населенных пунктов для корреляционного анализа * - абсолютное число рождений использовалось как взвешивающий фактор. † - исключая унаследованные формы и не верифицированные случаи множественных ВПР

Анализ зависимости частот ВПР, обусловивших прирост первых трех лет после аварии, в 1299 населенных пунктах 17 наиболее загрязненных районов республики, сгруппированных исходя из плотности загрязнения почв 137 Cs Полидактилия и редукционные пороки конечностей в сумме (N=41) Множественные ВПР (N=38) Частота (1:1000) Средневзвешенная плотность загрязнения 137 Cs кБк/м 2

Структура множественных ВПР Группа исследования: Группа сравнения: Группа исследования: пробанды г.р. из 17 загрязненных районов (N=47) Группа сравнения: пробанды из тех же регионов г.р. (N=46) Примечание: включены только пробанды осмотренные генетиком либо патологоанатомом

Анализ зависимости частот пороков скелета от плотности загрязнения почв 137 Cs в 1299 населенных пунктах 17 наиболее загрязненных районов Республики Беларусь, сгруппированных исходя из плотности радионуклидного загрязнения (N=44) Частота (1:1000) Включены: изолированная полидактилия, редукционные пороки конечностей, а также системные скелетные дисплазии. Исключая унаследованные случаи.

Динамика помесячных частот синдрома Дауна в Республике Беларусь за период гг. (n=1477) Характер радиационного загрязнения и территориальное распределение случаев Модельное распределения детей по дате рождения, зачатых в течение первых 10 дней после аварии: На январь 1987 г. приходится 78% случаев

Максимальные значения мощности экспозиционной дозы, зарегистрированные в г. Минске и г. Гомеле в апреле-мае 1986 г. Над столбцами указано во сколько раз зарегистрированное значение превысило фоновый уровень ~ 0,01 мР/ч.

Возможные артефакты Ошибки классификации Ошибки классификации – возможны в отношении группы множественных ВПР, однако маловероятны в отношении полидактилии и редукционных пороков конечностей. Эффект скрининга Эффект скрининга – в интересующий период времени специальных скринирующих программ не проводилось, однако существует вероятность эффекта повышенного внимания, влияние которого, однако, ограничено вследствие специфики анализируемой группы ВПР и достаточно высокой полноты учёта (свыше 85 %). Стохастические колебания Стохастические колебания – маловероятны в отношении трехлетнего повышения частот пороков скелета и множественных ВПР, однако возможны в отношении изменений в помесячной динамике частот синдрома Дауна. Вероятность выявления максимального пика для каждого конкретного месяца из 108 проанализированных мала (1/108). Влияние прочих связанных с аварией экологических и социальных факторов. Влияние прочих связанных с аварией экологических и социальных факторов.

Сопоставление с результатами экспериментальных исследований Примечания: 1.Представлены оценки средних удваивающих доз на гонады с 95% доверительным интервалом для острого радиационного облучения сперматогоний мышей. 2.Над значениями приведен объем проанализированного материала n (общее число потомков первого поколения облученных и контрольных животных), а также диапазон доз облучения. 3.Данные Russell and Kelly 1982, Luning and Searle 1971, Favor 1989, Pretsch et al

Отличия экспериментальных условий от ситуаций при радиационных инцидентах Основная масса половых клетках млекопитающих линейных животных мужского полавысоких доз. Основная масса мутагенных эффектов ионизирующего излучения в половых клетках млекопитающих изучена в условиях острого облучения линейных животных мужского пола в диапазоне высоких доз. Облучение населения хронический низкодозовый характер широкие слои населения. Облучение населения при масштабных радиационных инцидентах, как правило, носит хронический низкодозовый характер и затрагивает широкие слои населения. Имеются существенные различия между: Имеются существенные различия между: линейными животными и естественными популяциямилинейными животными и естественными популяциями оогенезом и сперматогенезомоогенезом и сперматогенезом различными стадиями гаметогенеза:различными стадиями гаметогенеза: стадии оогенеза, непосредственно до и после овуляции и оплодотворениястадии оогенеза, непосредственно до и после овуляции и оплодотворения ранниепостмейотические стадии сперматогенезаранние постмейотические стадии сперматогенеза

Радиобиологическая интерпретация полученных результатов Аномалии скелета мультифакториального генеза созначительным вкладом мутационной компоненты Аномалии скелета – распространенная группа ВПР мультифакториального генеза со значительным вкладом мутационной компоненты. В экспериментах на млекопитающих показаны мутагенные эффекты, проявляющиеся как аномалии скелета. Многие состояния наследуются по доминантному типу с неполной пенетрантностью и различной экспрессивностью. Гаметогенез человека Гаметогенез человека крайне подвержен аномальному расхождения хромосом в мейозе. Около 20% яйцеклеток и 1-4% сперматозоидов несут анеуплоидный кариотип. В отличие от грызунов, где анеуплоидия приводит к гибели плода на ранних стадиях эмбрионального развития, до 0,5% новорожденных несут числовые аномалии хромосом.

Выводы 1.Существенных длительных и отдаленных тератогенных эффектов Чернобыльской катастрофы в Республике Беларусь не выявлено. 2.Связи роста частот ВПР, наблюдаемого с середины 80-х годов, с радиационным облучением населения вследствие аварии на Чернобыльской АЭС не прослеживается 2.Связи роста частот ВПР, наблюдаемого с середины 80-х годов, с радиационным облучением населения вследствие аварии на Чернобыльской АЭС не прослеживается. 3.Полученные результаты позволяют выдвинуть рабочую гипотезу о возможной взаимосвязи повышения частоты аномалий скелета в гг. и появления пика синдрома Дауна в январе 1987 г. с негативными последствиями Чернобыльской катастрофы 3.Полученные результаты позволяют выдвинуть рабочую гипотезу о возможной взаимосвязи повышения частоты аномалий скелета в гг. и появления пика синдрома Дауна в январе 1987 г. с негативными последствиями Чернобыльской катастрофы. 4.Полученные результаты требуют подтверждения 4.Полученные результаты требуют подтверждения в аналитических исследованиях облучённых популяций. 5.Анализ всех ВПР в сумме мало перспективен. 6.Аутосомные трисомии и чётко диагностируемые врожденные аномалии скелета наряду с пороками ЦНС 6.Аутосомные трисомии и чётко диагностируемые врожденные аномалии скелета наряду с пороками ЦНС представляются наиболее перспективными нозологическими формами для мониторинга облучаемых популяций человека.

Коллектив соавторов Геннадий Ильич Лазюк Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Республика Беларусь Ирина Всеволодовна Наумчик Государственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь Ростислав Дмитриевич Хмель Государственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь

Благодарность Елена Георгиевна Ильина Государственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь Наталья Владимировна Румянцева Государственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь Ирина Алексеевна Кирилова Центр репродукции человека, Чикаго, Соединенные Штаты Америки Ирина Валентиновна Новикова Государственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь

Благодарность Pierre Verger Southeastern Health Regional Observatory Марсель, Франция Elisabeth Robert-Gnansia REMERA Faculté RTH Laennec Лион, Франция Margot Tirmarche Institute for Radioprotection and Nuclear Safety Париж, Франция Bertrand Gagnière Cellule Inter Régionale d'Épidémiologie Ouest Ренн, Франция

Благодарность Yukio Satow Hiroshima University, г.Хиросима, Япония Владимир Вячеславович Дроздович Государственное научное учреждение “Объединенный институт энергетических и ядерных исследований - Сосны” Национальной Академии наук Беларуси Мария Григорьевна Герменчук Центр радиационного контроля и мониторинга природной среды Государственного комитета по Гидрометеорологии Республики Беларусь Ольга Митрофановна Жукова Центр радиационного контроля и мониторинга природной среды Государственного комитета по Гидрометеорологии Республики Беларусь