病毒與癌症 病毒與癌症 中央研究院院士 陳建仁
癌症 : 台灣首位死因 癌症非絕症 癌症可預防 癌症可早期發現 癌症可治療
男性十大癌症發生率(每十萬人口),民國九十年 順位原發部位 個案數 ( 人 ) 發生率 1 肝及肝內膽管 6, 肺、支氣管及氣管 4, 結腸及直腸 4, 口腔(含口咽及下咽) 3, 胃 2, 攝護腺 2, 膀胱 1, 食道 1, 皮膚 1, 鼻咽 1, 全癌症 33,
女性十大癌症發生率(每十萬人口),民國九十年 順位原發部位 個案數 ( 人 ) 發生率 1 子宮頸 5, 子宮頸原位癌 3, 子宮頸侵襲癌 2, 女性乳房 5, 結腸及直腸 3, 肝及肝內膽管 2, 肺、支氣管及氣管 2, 胃 1, 皮膚 甲狀腺 卵巢、輸卵管及寬韌帶 子宮體 全癌症 28,
病毒與人類癌症 肝細胞癌 : B 型與 C 型肝炎病毒 (HBV, HCV) 鼻咽癌 : Epstein-Barr 病毒 (EBV) 子宮頸癌 : 人類疣瘤病毒 (HPV)
肝細胞癌
肝癌發生率之國際比較
台灣肝癌年齡別發生率及死亡率
臺灣肝癌流行病學 台灣男性好發癌症及癌症死因第一位 台灣女性好發癌症第二位及癌症死因第四位 原發性肝癌九成為肝細胞癌 B 型及 C 型肝炎病毒是台灣肝細胞癌的主要病因
電子顯微鏡下的 B 型肝炎病毒
B 型肝炎病毒顆粒型式
B 型肝炎病毒的基因體
B 型肝炎病毒 具有組織特異性的 DNA 病毒 病毒 DNA 嵌入到宿主基因體中 – 基因體不穩定 – 染色體缺失、重組、複製 致癌蛋白 – X 蛋白及 pre-S 蛋白 活化調控細胞生長基因的轉錄作用
B 型肝炎病毒感染血清標誌 HBsAg 表面抗原 ( 慢性感染 ) HBeAg e 抗原 ( 大量複製 ) HBxAg x 抗原 Anti-HBs 表面抗體 ( 具免疫力 ) Anti-HBe e 抗體 Anti-HBc 核心抗體 HBV DNA 病毒 DNA
B型肝炎病毒慢性感染的自然史 免疫廓清期免疫耐受期殘餘期
B 型肝炎病毒慢性感染 ( 百萬人 )
Abbott GmbH & Co. KG B 型肝炎病毒 HBsAg 盛行率地理分布 B 型肝炎病毒 HBsAg 盛行率地理分布
B 型肝炎病毒的傳染途徑 垂直傳染 : 週產期傳染 水平傳染 : 醫源感染 ( 輸血 洗腎, 針灸, 注射 ) 性傳染
1984 年以前臺灣之年齡別 HBsAg 陽性率 <40 20% % % %
1984 年以前臺灣 HBsAg 陽性者 之年齡別 HBeAg 陽性率 <1 100% % % %
5,384 名 HBsAg 陽性者及 27,962HBsAg 陰性者 新罹患肝癌之累積發生率, 按追蹤年數分
5,384 名 HBsAg 陽性者及 27,962HBsAg 陰性者 新罹患肝癌之累積發生率, 按年齡分
調整年齡、血清C型肝炎病毒抗體狀態、抽菸、 酗酒習慣後之發生肝細胞癌相對危險性
血清 HBV DNA 濃度與肝細胞癌累積發生率
所有個案 HBeAg 陰性 HBeAg 陰性及正常 ALTHBeAg 陰性及正常 ALT 無肝硬化
B 型肝炎病毒基因型與肝細胞癌累積發生率
慢性 B 型肝炎的病程進展 肝癌 肝硬化 肝衰竭 慢性肝炎 肝移植 死亡 30% 5% - 10% 23% ( 五年 ) 急性發作
台灣六歲兒童 HBsAg 陽性率 1985 年起所有新生兒 接種 B 型肝炎預防針
台灣兒童 HBsAg 陽性率 Age <
新生兒 B 型肝炎預防接種降低小兒肝癌發生率
出生年代 每十萬人發生率 相對風險
慢性 B 型肝炎的治療 干擾素 : 副作用強 抗病毒藥物 : 產生抗藥性變種 (YMDD)
Time (months) Lamivudine n=436 Placebo n= P = 抗病毒藥物減緩肝炎演進 Disease Progression (% of patients)
Wild Type on Lamivudine (n=221) YMDDm on Lamivudine (n=209) (49%) Time after randomization (months) 抗病毒藥物之抗藥性 抗病毒藥物之抗藥性 % with disease progression Placebo (n=215) YMDDm WT Placebo 5% 13% 21%
C 型肝炎病毒 RNA 病毒 感染血清標誌 : Anti-HCV 抗 C 型肝炎病毒抗體 HCV RNA C 型肝炎病毒 RNA 量
臺灣 anti-HCV 陽性率 一般族群 : 2-3% 傳染途徑 : 主要為醫源感染 ( 輸血 洗腎, 針灸, 注射 ) 其次為靜脈注射毒癮者 刺青 穿耳洞 C 型肝炎村 ( 小地區聚集 >20%)
Anti-HCV 陽性與肝細胞癌 Anti-HCV 陽性者罹患肝細胞癌 的風險是陰性者的 倍
慢性 C 型肝炎的防治 疫苗 研發中 阻斷傳染途徑 良好衛生習慣 治療 干擾素 抗病毒藥物
肝癌篩檢 慢性 B 型及 C 型肝炎病毒感染 肝功能指標 (ALT, AST) 胎兒蛋白 腹部超音波 確診 : 切片檢查
台灣鼻咽癌年齡別發生率及死亡率
不同種族與移民的鼻咽癌發生率
鼻咽癌主要危險因子 Epstein-Barr 病毒 鹹魚與發酵食品 抽菸 木塵與福馬林暴露 慢性鼻竇炎 家族傾向 新陳代謝酵素基因多形性 DNA 修補酵素基因多形性 人類白血球抗原基因多形性
Northern Michigan University 電子顯微鏡下的 Epstein-Barr (EB) 病毒
Epstein-Barr 病毒 Burkitt 氏淋巴瘤, 傳染性單核球過多症, 鼻咽癌
EB 病毒的基因產物 EBV-encoded RNA EBER1, EBER2 EBV nuclear antigen EBNA-1, 2, 3A, 3B, 3C, LP Latent membrane protein LMP-1, 2A, 2B BamHI restriction site
鼻咽癌累積發生率與抗 EBV 抗體 +P+P Positive Negative EBV Antibodies Positive EBV Antibodies Negative
鼻咽癌相對危險性與抗 EBV VCA IgA 及 DNase 抗體陽性 抗 EBV 抗體 收案後發病年數 5 兩者皆陰性 一項陽性 * 兩者皆陽性 508.5*** 20.7** *P<0.05, **P<0.01, *** P<0.001 調整年齡及家族史
鼻咽癌相對危險性與抗 - EBV 血清標記 抗 - EBV 血清標記 相對危險性 抗 -EBV VCA IgA 34.6** 抗 -EBV EBNA IgA 22.8** 抗 -EBV LMP 2B 18.0* 抗 -EBV LMP 2A 16.9* 抗 -EBV TKN IgA 6.9** *P<0.05, **P<0.001
鼻咽癌相對危險性與抗 - EBV 血清標記 抗 - EBV 血清標記 相對危險性 全部陰性 1.0 單項陽性 3.4* 兩項以上陽性 40.9** *P<0.05, **P<0.001
鼻咽癌相對危險性與抗 - EBV 血清標記 抗 - EBV 血清標記 相對危險性 ( 收案 / 追蹤 ) 陰性 / 陰性 1.0 陰性 / 陽性 11.5* 陽性 / 陽性 63.0** *P<0.05, **P<0.001
抗 - EBV 血清標記篩檢鼻咽癌之效度 抗 - EBV 血清標記 敏感度 特異度 VCA/IgA LMP2A LMP2B EBNA TKN
鼻咽癌家族史 一等親 相對危險性 配對健康對照 1.0 鼻咽癌病例 19.2
鼻咽癌家族史 親屬 每千人疾病率 父母 14.5 兄弟姊妹 11.5 祖父母 2.4 伯叔姑舅姨 3.7 配偶 1.0
鼻咽癌篩檢 EB 病毒檢查 鼻咽鏡 確診 : 切片檢查
子宮頸
正常 子宮頸 子宮頸癌 子宮頸
子宮頸癌之細胞組織學診斷分類 (Bethesda 系統 ) 上皮細胞病變 – 鱗狀細胞 非典型鱗狀細胞病變 (Atypical Squamous Cells, ASC) – 無法定義非典型鱗狀細胞病變 (ASCUS) – 無法排除高度上皮內鱗狀細胞病變 (ASC-H) 低度上皮內鱗狀細胞病變 (LSIL) HPV 感染、輕度細胞分化不良 高度上皮內鱗狀細胞病變 (HSIL) 中度、重度細胞分化不良、原位癌 鱗狀細胞癌 (Squamous Cell Carcinoma, SCC) – 腺狀細胞
子宮頸癌之病理組織學診斷分類 子宮頸上皮內異常增生 (Cervical Intraepithelial neoplasia, CIN) – CIN I (LSIL) – CIN Ⅱ (HSIL) – CIN Ⅲ (HSIL) 1% 5% 15% 53% 40%
子宮頸癌流行病學 全球女性好發癌症第二位 – 死亡數: 288,000 – 發生數: 510,000 台灣女性好發癌症第一位 – 死亡率: 28/100,000 – 發生率: 54/100,000
世界各國子宮頸癌發生率
各國年齡別子宮頸癌發生率
不同種族與移民的鼻咽癌發生率
台灣子宮頸癌年齡別發生率及死亡率
子宮頸癌主要危險因子 人類乳突病毒 (HPV) 其他婦科傳染病原 月經生育史 ( 出經、停經、懷孕、生產 ) 家族傾向 人類白血球抗原基因多形性
人類疣瘤病毒的型別 高度致癌危險型別: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 低度致癌危險型別: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81
IU School of Medicine 良性疣瘤 ( 菜花)
人類疣瘤病毒 具有組織特異性的 DNA 病毒 病毒 DNA 嵌入到宿主基因體中 – 基因體不穩定 – 染色體缺失、重組、複製 致癌蛋白 – E6 及 E7 蛋白 活化調控細胞生長基因的轉錄作用
在診斷出細胞病變時, 所有病灶都測出 HPV 81% 罹患子宮頸癌者 有前六個月的感染史 感染 HPV 者罹患子宮 頸癌風險增加為 70 倍 持續感染高危險 HPV 型別者罹患子宮頸癌 風險增加為 100~300 倍
臺灣之子宮頸病變與人類疣瘤病毒 HPV 型別健康對照 (n=420) LSIL (n=51) HSIL + 癌症 (n=99) All HPV40(100)30(100)80(100) HPV 163( 7.5)5(16.7)38(47.5) HPV 181( 2.5)4(13.3)4( 5.0) HPV 526(15.0)5(16.7)13(16.3) HPV 585(12.5)1( 3.3)13(16.3) HPV 52/5811(27.5)6(20.0)25(31.3)
人類疣瘤病毒與子宮頸病變之國際比較
子宮頸癌篩檢 人類乳突病毒檢查 子宮頸癌抹片 子宮頸攝影 陰道鏡 確診 : 切片檢查
IU School of Medicine CIN 3
台灣三十歲以上婦女年齡標準化子宮頸細胞抹片累積篩檢率,85-92 年 年 86 年 87 年 88 年 89 年 90 年 91 年 92 年 年代 累 積 篩 檢 率 ( % )
Cervical cancer mortality rate between screened & unscreened women in Taiwan, 1995~2001 Age (years) ScreeneesNon-screenees Rate Ratio Subjects Death Number Mortality Rate (per 10 5 women) Subjects Death Number Mortality Rate (per 10 5 women) , , * , , ** , , ** , , ** , , ** , , ** , ,5261, ** , ,6251, ** ≧ ,3951, ,4686, ** Total3,870,5824, # 2,985,83011, # 0.41** *: p<0.01 **: p<0.001 # : age-adjusted rate, based on world standard population year 2000; per persons
不同篩檢頻率之子宮頸癌死亡風險比
不同篩檢頻率之子宮頸癌發生風險比 1.0
人類疣瘤病毒疫苗 A 疫苗 6, 11, 16, 18 四型 B疫苗 16, 18 兩型