病毒與癌症 病毒與癌症 中央研究院院士 陳建仁

癌症 : 台灣首位死因 癌症非絕症 癌症可預防 癌症可早期發現 癌症可治療

男性十大癌症發生率（每十萬人口），民國九十年 順位原發部位 個案數 ( 人 ) 發生率 1 肝及肝內膽管 6, 肺、支氣管及氣管 4, 結腸及直腸 4, 口腔（含口咽及下咽） 3, 胃 2, 攝護腺 2, 膀胱 1, 食道 1, 皮膚 1, 鼻咽 1, 全癌症 33,

女性十大癌症發生率（每十萬人口），民國九十年 順位原發部位 個案數 ( 人 ) 發生率 1 子宮頸 5, 子宮頸原位癌 3, 子宮頸侵襲癌 2, 女性乳房 5, 結腸及直腸 3, 肝及肝內膽管 2, 肺、支氣管及氣管 2, 胃 1, 皮膚 甲狀腺 卵巢、輸卵管及寬韌帶 子宮體 全癌症 28,

病毒與人類癌症 肝細胞癌 : B 型與 C 型肝炎病毒 (HBV, HCV) 鼻咽癌 : Epstein-Barr 病毒 (EBV) 子宮頸癌 : 人類疣瘤病毒 (HPV)

肝細胞癌

肝癌發生率之國際比較

台灣肝癌年齡別發生率及死亡率

臺灣肝癌流行病學 台灣男性好發癌症及癌症死因第一位 台灣女性好發癌症第二位及癌症死因第四位 原發性肝癌九成為肝細胞癌 B 型及 C 型肝炎病毒是台灣肝細胞癌的主要病因

電子顯微鏡下的 B 型肝炎病毒

B 型肝炎病毒顆粒型式

B 型肝炎病毒的基因體

B 型肝炎病毒 具有組織特異性的 DNA 病毒 病毒 DNA 嵌入到宿主基因體中 – 基因體不穩定 – 染色體缺失、重組、複製 致癌蛋白 – X 蛋白及 pre-S 蛋白 活化調控細胞生長基因的轉錄作用

B 型肝炎病毒感染血清標誌 HBsAg 表面抗原 ( 慢性感染 ) HBeAg e 抗原 ( 大量複製 ) HBxAg x 抗原 Anti-HBs 表面抗體 ( 具免疫力 ) Anti-HBe e 抗體 Anti-HBc 核心抗體 HBV DNA 病毒 DNA

Ｂ型肝炎病毒慢性感染的自然史 免疫廓清期免疫耐受期殘餘期

B 型肝炎病毒慢性感染 ( 百萬人 )

Abbott GmbH & Co. KG B 型肝炎病毒 HBsAg 盛行率地理分布 B 型肝炎病毒 HBsAg 盛行率地理分布

B 型肝炎病毒的傳染途徑 垂直傳染 : 週產期傳染 水平傳染 : 醫源感染 ( 輸血  洗腎, 針灸, 注射 ) 性傳染

1984 年以前臺灣之年齡別 HBsAg 陽性率 <40 20% % % %

1984 年以前臺灣 HBsAg 陽性者 之年齡別 HBeAg 陽性率 <1 100% % % %

5,384 名 HBsAg 陽性者及 27,962HBsAg 陰性者 新罹患肝癌之累積發生率, 按追蹤年數分

5,384 名 HBsAg 陽性者及 27,962HBsAg 陰性者 新罹患肝癌之累積發生率, 按年齡分

調整年齡、血清Ｃ型肝炎病毒抗體狀態、抽菸、 酗酒習慣後之發生肝細胞癌相對危險性

血清 HBV DNA 濃度與肝細胞癌累積發生率

所有個案 HBeAg 陰性 HBeAg 陰性及正常 ALTHBeAg 陰性及正常 ALT 無肝硬化

B 型肝炎病毒基因型與肝細胞癌累積發生率

慢性 B 型肝炎的病程進展 肝癌 肝硬化 肝衰竭 慢性肝炎 肝移植 死亡 30% 5% - 10% 23% ( 五年 ) 急性發作

台灣六歲兒童 HBsAg 陽性率 1985 年起所有新生兒 接種 B 型肝炎預防針

台灣兒童 HBsAg 陽性率 Age <

新生兒 B 型肝炎預防接種降低小兒肝癌發生率

出生年代 每十萬人發生率 相對風險

慢性 B 型肝炎的治療 干擾素 : 副作用強 抗病毒藥物 : 產生抗藥性變種 (YMDD)

Time (months) Lamivudine n=436 Placebo n= P = 抗病毒藥物減緩肝炎演進 Disease Progression (% of patients)

Wild Type on Lamivudine (n=221) YMDDm on Lamivudine (n=209) (49%) Time after randomization (months) 抗病毒藥物之抗藥性 抗病毒藥物之抗藥性 % with disease progression Placebo (n=215) YMDDm WT Placebo 5% 13% 21%

C 型肝炎病毒 RNA 病毒 感染血清標誌 : Anti-HCV 抗 C 型肝炎病毒抗體 HCV RNA C 型肝炎病毒 RNA 量

臺灣 anti-HCV 陽性率 一般族群 : 2-3% 傳染途徑 : 主要為醫源感染 ( 輸血  洗腎, 針灸, 注射 ) 其次為靜脈注射毒癮者  刺青  穿耳洞 C 型肝炎村 ( 小地區聚集  >20%)

Anti-HCV 陽性與肝細胞癌 Anti-HCV 陽性者罹患肝細胞癌 的風險是陰性者的 倍

慢性 C 型肝炎的防治 疫苗 研發中 阻斷傳染途徑 良好衛生習慣 治療 干擾素 抗病毒藥物

肝癌篩檢 慢性 B 型及 C 型肝炎病毒感染 肝功能指標 (ALT, AST)  胎兒蛋白 腹部超音波 確診 : 切片檢查

台灣鼻咽癌年齡別發生率及死亡率

不同種族與移民的鼻咽癌發生率

鼻咽癌主要危險因子 Epstein-Barr 病毒 鹹魚與發酵食品 抽菸 木塵與福馬林暴露 慢性鼻竇炎 家族傾向 新陳代謝酵素基因多形性 DNA 修補酵素基因多形性 人類白血球抗原基因多形性

Northern Michigan University 電子顯微鏡下的 Epstein-Barr (EB) 病毒

Epstein-Barr 病毒 Burkitt 氏淋巴瘤, 傳染性單核球過多症, 鼻咽癌

EB 病毒的基因產物 EBV-encoded RNA EBER1, EBER2 EBV nuclear antigen EBNA-1, 2, 3A, 3B, 3C, LP Latent membrane protein LMP-1, 2A, 2B BamHI restriction site

鼻咽癌累積發生率與抗 EBV 抗體 +P+P Positive Negative EBV Antibodies Positive EBV Antibodies Negative

鼻咽癌相對危險性與抗 EBV VCA IgA 及 DNase 抗體陽性 抗 EBV 抗體 收案後發病年數 5 兩者皆陰性 一項陽性 * 兩者皆陽性 508.5*** 20.7** *P<0.05, **P<0.01, *** P<0.001 調整年齡及家族史

鼻咽癌相對危險性與抗 - EBV 血清標記 抗 - EBV 血清標記 相對危險性 抗 -EBV VCA IgA 34.6** 抗 -EBV EBNA IgA 22.8** 抗 -EBV LMP 2B 18.0* 抗 -EBV LMP 2A 16.9* 抗 -EBV TKN IgA 6.9** *P<0.05, **P<0.001

鼻咽癌相對危險性與抗 - EBV 血清標記 抗 - EBV 血清標記 相對危險性 全部陰性 1.0 單項陽性 3.4* 兩項以上陽性 40.9** *P<0.05, **P<0.001

鼻咽癌相對危險性與抗 - EBV 血清標記 抗 - EBV 血清標記 相對危險性 ( 收案 / 追蹤 ) 陰性 / 陰性 1.0 陰性 / 陽性 11.5* 陽性 / 陽性 63.0** *P<0.05, **P<0.001

抗 - EBV 血清標記篩檢鼻咽癌之效度 抗 - EBV 血清標記 敏感度 特異度 VCA/IgA LMP2A LMP2B EBNA TKN

鼻咽癌家族史 一等親 相對危險性 配對健康對照 1.0 鼻咽癌病例 19.2

鼻咽癌家族史 親屬 每千人疾病率 父母 14.5 兄弟姊妹 11.5 祖父母 2.4 伯叔姑舅姨 3.7 配偶 1.0

鼻咽癌篩檢 EB 病毒檢查 鼻咽鏡 確診 : 切片檢查

子宮頸

正常 子宮頸 子宮頸癌 子宮頸

子宮頸癌之細胞組織學診斷分類 (Bethesda 系統 ) 上皮細胞病變 – 鱗狀細胞 非典型鱗狀細胞病變 (Atypical Squamous Cells, ASC) – 無法定義非典型鱗狀細胞病變 (ASCUS) – 無法排除高度上皮內鱗狀細胞病變 (ASC-H) 低度上皮內鱗狀細胞病變 (LSIL) HPV 感染、輕度細胞分化不良 高度上皮內鱗狀細胞病變 (HSIL) 中度、重度細胞分化不良、原位癌 鱗狀細胞癌 (Squamous Cell Carcinoma, SCC) – 腺狀細胞

子宮頸癌之病理組織學診斷分類 子宮頸上皮內異常增生 (Cervical Intraepithelial neoplasia, CIN) – CIN I (LSIL) – CIN Ⅱ (HSIL) – CIN Ⅲ (HSIL) 1% 5% 15% 53% 40%

子宮頸癌流行病學 全球女性好發癌症第二位 – 死亡數： 288,000 – 發生數： 510,000 台灣女性好發癌症第一位 – 死亡率： 28/100,000 – 發生率： 54/100,000

世界各國子宮頸癌發生率

各國年齡別子宮頸癌發生率

不同種族與移民的鼻咽癌發生率

台灣子宮頸癌年齡別發生率及死亡率

子宮頸癌主要危險因子 人類乳突病毒 (HPV) 其他婦科傳染病原 月經生育史 ( 出經、停經、懷孕、生產 ) 家族傾向 人類白血球抗原基因多形性

人類疣瘤病毒的型別 高度致癌危險型別： 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 低度致癌危險型別： 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81

IU School of Medicine 良性疣瘤 ( 菜花）

人類疣瘤病毒 具有組織特異性的 DNA 病毒 病毒 DNA 嵌入到宿主基因體中 – 基因體不穩定 – 染色體缺失、重組、複製 致癌蛋白 – E6 及 E7 蛋白 活化調控細胞生長基因的轉錄作用

在診斷出細胞病變時， 所有病灶都測出 HPV 81% 罹患子宮頸癌者 有前六個月的感染史 感染 HPV 者罹患子宮 頸癌風險增加為 70 倍 持續感染高危險 HPV 型別者罹患子宮頸癌 風險增加為 100~300 倍

臺灣之子宮頸病變與人類疣瘤病毒 HPV 型別健康對照 (n=420) LSIL (n=51) HSIL + 癌症 (n=99) All HPV40(100)30(100)80(100) HPV 163( 7.5)5(16.7)38(47.5) HPV 181( 2.5)4(13.3)4( 5.0) HPV 526(15.0)5(16.7)13(16.3) HPV 585(12.5)1( 3.3)13(16.3) HPV 52/5811(27.5)6(20.0)25(31.3)

人類疣瘤病毒與子宮頸病變之國際比較

子宮頸癌篩檢 人類乳突病毒檢查 子宮頸癌抹片 子宮頸攝影 陰道鏡 確診 : 切片檢查

IU School of Medicine CIN 3

台灣三十歲以上婦女年齡標準化子宮頸細胞抹片累積篩檢率,85-92 年 年 86 年 87 年 88 年 89 年 90 年 91 年 92 年 年代 累 積 篩 檢 率 ( % )

Cervical cancer mortality rate between screened & unscreened women in Taiwan, 1995~2001 Age (years) ScreeneesNon-screenees Rate Ratio Subjects Death Number Mortality Rate (per 10 5 women) Subjects Death Number Mortality Rate (per 10 5 women) , , * , , ** , , ** , , ** , , ** , , ** , ,5261, ** , ,6251, ** ≧ ,3951, ,4686, ** Total3,870,5824, # 2,985,83011, # 0.41** *: p<0.01 **: p<0.001 # : age-adjusted rate, based on world standard population year 2000; per persons

不同篩檢頻率之子宮頸癌死亡風險比

不同篩檢頻率之子宮頸癌發生風險比 1.0

人類疣瘤病毒疫苗 A 疫苗 6, 11, 16, 18 四型 Ｂ疫苗 16, 18 兩型