سایتوکاین ها دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد پزشکی آبان 1387

شبکه سایتوکاینی بدن

سایتوکاین ها گلیکوپروتئینهایی هستند که توسط سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی ترشح می شوند و واسطه بسیاری از اعمال سیستم ایمنی هستند.

خواص عمومی سایتوکاین ها وزن ملکولی پایین (عمدتا کمتر از 30 کیلودالتون) تولید کوتاه مدت و خود محدود شونده غلظت های بسیار پایین تحت تاثیر قرار دادن عملکرد دیگر سایتوکاینها Antagonism Addition Synergistic

خواص عمومی سایتوکاین ها نیازبه پذیرنده های اختصاصی قدرت اتصال بسیار بالا به پذیرنده تنظیم بروز پذیرنده ها با سیگنالهای خارجی پاسخ به اکثر سایتوکاینها از طریق تغییرات در بیان ژن ها کنترل شدید پاسخهای سلولی به سایتوکاینها

خواص عمومی سایتوکاین ها عملکرد سایتوکاین می تواند موضعی یا سیستمیک باشد.

خواص عمومی سایتوکاین ها پلئوتروپیسم: یک سایتوکاین ممکن است روی سلولهای مختلفی اثر داشته باشد

خواص عمومی سایتوکاین ها Cascade: سایتوکاین ها ساخت و عمل دیگر سایتوکاینها را تحت تاثیر قرار می دهند.

خواص عمومی سایتوکاین ها Redundancy: سایتوکاین های مختلف اثر یکسانی روی یک سلول دارند.

تقسیم بندی عمومی سایتوکاین ها سایتوکاینهای ایمنی ذاتی سایتوکاینهای ایمنی اکتسابی تحریک کننده های خونسازی

عکس خانوادگی

Tumor Necrosis Factor α (TNF α) منشا: فاگوسیتهای تک هسته ای فعال شده سلولهای T فعال شده سلولهای NK ماست سل ها ساختمان: عضوی از خانواده TNF است. محرک تولید: لیپوپلی ساکارید و دیگر فراورده های باکتریال IFNγ

اثرات موضعی TNF α القا بروز ملکولهای چسبان روی سلولهای اندوتلیوم القا بروز ملکولهای چسبان روی سلولهای اندوتلیوم تحریک سلولهای اندوتلیوم و ماکروفاژها برای ساخت کموکاین تحریک فاگوسیتهای تک هسته ای برای ساخت IL-1 افزایش فعالیت میکروب کشی نوتروفیل و ماکروفاژ مجموعه اثرات فوق باعث جذب نوتروفیلها و مونوسیت به محل عفونت و حذف میکروب می گردد.

اثرات سیستمیک TNF α تب زایی تحریک تولید پروتئینهای فاز حاد کاشکسی به علت کاهش اشتها و کاهش فعالیت لیپوپروتئین لیپاز کاهش قدرت انقباضی عضله قلب و تون ماهیچه صاف عروق ترومبوز داخل عروقی کاهش گلوکز خون

عملکرد بیولوژیک TNF α

از عوارض سیستمیک TNF α شوک سپتیک است

Interleukin-1(IL-1) منشا فاگوسیتهای تک هسته ای نوتروفیلها سلولهای اپیتلیال سلولهای اندوتلیال تولید آن توسط فراورده های میکروبی مانند لیپوپولی ساکارید وسایتوکاین های دیگر مانند TNF تحریک می شود.

Interleukin-1(IL-1) این سایتوکاین دو نوع داردIL-1α - IL-1 β . هر دو نوع ، پذیرنده یکسانی دارند. هر دو نوع فعالیت بیولوژیک یکسانی دارند. عملکرد: عملکرد بسیار شبیه به TNF است. در غلظتهای پایین باعث التهاب موضعی می شود. در غلظت های بالا باعث تب،سنتز پروتئینهای فاز حاد در کبد و تولید نوتروفیل و پلاکت در مغز استخوان می شود. مکانیسم تنظیمی بدن برای این سایتوکاین تولید IL-ra توسط فاگوسیت های تک هسته ای

امروزه از IL-ra برای درمان بعضی از انواع آرتریت روماتوئید استفاده می شود

Interleukin-12 (IL-12) ساختمان منشا اترات بیولوژیک دی مر با دو زیرواحد p35 و p40 منشا عمدتا ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک اترات بیولوژیک تحریک تولید IFNγ توسط سلولهای NK و سلولهای T تمایز سلولهای CD4+ به Th1 همراه IFNγ افزایش خاصیت سیتوتوکسیک سلولهای T و NK

Interleukin-10 (IL-10) ساختمان منشا عملکرد دی مر ماکروفاژهای فعال شده مهار بروز کمک محرکها و MHC II روی ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک

Interleukin-6 (IL-6) منشا ساختمان اثرات هومودیمر اثرات تحریک سنتز پروتئین های فاز حاد تحریک تولید نوتروفیل ها از پیش سازهای مغز استخوان تحریک رشد سلولهای تولید کننده آنتی بادی افزایش تولید بعضی از سایتوکاینهای التهابی مهار تولید و عمل سلولهای T تنظیمی

Interleukin-15 (IL-15) منشا ساختمان عملکرد فاگوسیتهای تک هسته ای و بسیاری از سلولهای دیگر ساختمان شبیه IL-2 عملکرد فاکتور رشد و بقا برای سلولهای T و NK

Interleukin-18 (IL-18) منشا ساختمان عملکرد (سینرژیسم با IL-12 ) ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک ساختمان شبیه IL-1 عملکرد (سینرژیسم با IL-12 ) تقویت تولید IFNγ توسط سلولهای T تحریک تمایز سلولهای T تولید کننده IFNγ

عکس خانوادگی

اینترفرونهای نوع یک خانواده بزرگی از سایتوکاین ها با تشابه ساختاری یکدیگر IFNα, IFNβ, IFNε, IFNώ……. میانجی گر پاسخ اولیه ایمنی ذاتی به ویروس ها همه اینترفرونهای نوع یک به پذیرنده های یکسانی وصل می شوند و پاسخ بیولوژیک یکسانی القا می کنند.

عملکرد بیولوژیک اینترفرونهای نوع یک مهار تکثیر ویروسها افزایش بروز ملکولهای MHC I بر سطح سلول ها تحریک تمایز سلولهای Th1 مهار تکثیر بسیاری از سلولها

درمان بعضی از هپاتیت های ویروسی با اینترفرون الفا درمان بعضی از هپاتیت های ویروسی با اینترفرون الفا

درمان مولتیپل اسکلروز با اینترفرون بتا درمان مولتیپل اسکلروز با اینترفرون بتا

کموکاین ها خانواده ای از سایتوکاینها شامل تقریبا 50 عضو است. پلی پپتید های 12-8 کیلودالتونی هستند. واجد لوپ های دی سولفید هستند. بر حسب تعداد و محل سیستئین انتهای آمینی به چهار گروه طبقه بندی می شوند. CC CXC C CX3C

کموکاین ها

کموکاین ها چگونه تولید می شوند؟ در پاسخ به میکروبها به صورت طبیعی جهت تردد فیزیولوژیک لنفوسیتها بین ارگانهای لنفاوی

کموکاین ها توسط چه سلولهایی تولید می شوند؟ لکوسیت ها سلولهای اندوتلیال سلولهای اپی تلیال فیبروبلاستها ..................

پذیرنده های کموکاینها هفت دومن مارپیچ الفای درون غشایی دارند پذیرنده های کموکاینها هفت دومن مارپیچ الفای درون غشایی دارند. بعضی از رسپتورهای کموکاینی کمک پذیرنده برای HIV هستند.

اعمال مختلف کموکاین ها فراخوانی سلولهای ایمنی به محل عفونت تنظیم عبور لکوسیتها از بین بافتهای لنفاوی محیطی رگ زایی و ترمیم آزار بافتی تکوین بافتهای غیر لنفاوی

چند کموکاین معروف: IL-8 MCP MIP RANTES …………. ………….. ……………

نهنگ به گل نشسته در سواحل قشم

Interleukin-2 (IL-2) منشا عملکرد سلول T تکثیر و فعال سازی سلولهای NK فاکتور رشد سلولهای B و تحریک تولید آنتی بادی

Interleukin-4 (IL-4) منشا عملکرد سلول Th2 و ماست سل ایجاد Th2 تعویض کلاس ایمونوگلوبولین به IgE و IgG4

Interleukin-5 (IL-5) منشا عملکرد سلول Th2 و ماست سل رشد، تمایز وفعال شدن ائوزینوفیلها

Interferon-gamma (IFNγ) منشا سلول , Th1سلول CD8 و سلول NK ساختمان دیمر ( از لحاظ ساختمانی کاملا متفاوت از اینترفرونهای نوع یک است) عملکرد تحریک ماکروفاژها جهت از بین بردن میکروب فاگوسیتوز شده تحریک تمایز سلولهای Th0به Th1 جلوگیری از تمایز سلولهای Th0به Th2 تحریک سوئیچ به بعضی از انواع آنتی بادی مهار سوئیچ به بعضی از انواع آنتی بادی افزایش بیان MHC-Iو MHC-II و ملکولهای کمک محرک روی سلولهای معرفی کننده آنتی ژن افزایش تولید ملکولهای درگیر در عرضه آنتی ژن فعال سازی اندوتلیوم عروق

کاربرد اینترفرون گاما درمان بیماران مبتلا به CGD

Transforming Growth Factor-β (TGF- β ) منشا سلولهای T تحریک شده با آنتی ژن، فاگوسیتهای تحریک شده با LPS و بسیاری از سلولهای دیگر ساختمان دی مر عملکرد کاهش تکثیر و فعالیت سلول T کاهش فعالیت ماکروفاژ تمایز زیر مجموعه ای از سلولها ی T به نام Regulatory T cells تعویض کلاس آنتی بادی به IgA تسریع ترمیم بافتی بعد از واکنشهای التهابی

Lymphotoxin (LT) منشا ساختمان عملکرد سلول T و دیگر سلولها شباهت زیادی به TNFα دارد. عملکرد فعال سازی سلولهای اندوتلیال و نوتروفیل ها این سایتوکاین بیشتر به صورت موضعی عمل می کند.

سایتوکاینهای موثر در خونسازی

معروف ترین سایتوکاین های موثر در خونسازی Stem cell factor IL-7 IL-3 GM-CSF G-CSF M-CSF Erythropoietin (EPO)

ُStem Cell Factor (c-Kit Ligand) منشا سلولهای استرومایی مغز استخوان ساختمان به صورت غشایی یا ترشحی وجود دارد عملکرد باعث می شود پاسخگویی سلولهای بنیادی به دیگر سایتوکاینهای خونساز افزایش یابد. ممکن است باعث افزایش طول عمر و قدرت تکثیر سلولهای T نابالغ و ماست سل ها شود.

Interleukin-7 (IL-7) منشا عملکرد سلولهای استرومایی در بسیار از بافتها بقا و تکثیر پیش سازهای B و T را افزایش می دهد.

Interleukin-3 (IL-3) منشا عملکرد cells CD4+ T روی پیش ساز های نابالغ اثر گذاشته و تولید همه انواع سلولهای خونی و ماست سل ها را تحریک می کند.

GM-CSF و G-CSF جهت تسریع بهبود مغز استخوان بعد از شیمی درمانی یا پیوند مغز استخوان به کار میرود.

اریتروپویتین را از ایمونولوژی ابوالعباس چاپ ششم مطالعه فرمایید.

رسپتورهای سایتوکاینی

خانواده های رسپتورهای سایتوکاینی خانواده های رسپتورهای سایتوکاینی Type I cytokine receptors Type II cytokine receptors IL-1 family receptors TNF receptor family Seven transmembrane G protein coupled receptors

Type I cytokine receptors Hemopoietin Receptors واجد حداقل دو جفت سیستئین ثابت دارای WSXWS استفاده از مسیر Jack-STAT

Type II cytokine receptors دارای سیستئین ثابت فاقد WSXWS استفاده از مسیر Jack-STAT

IL-1 family receptors Ig superfamily receptors در سیتوپلاسم خود دارای دومن TIR هستند.

TNF receptor family تریمر غنی از سیستئین القا آپوپتوز

Seven transmembrane G protein coupled receptors هفت مارپیچ آلفای درون غشایی پذیرنده های Serpentine

مرا عهدیست با جانان که تا جان در بدن دارم هواداران کویش را چو جان خویشتن دارم حافظ

Cytokine-related diseases Bacterial septic shock Blood pressure drops, clots form, hypoglycemia ensues, patient dies LPS triggers results in TNF release TNF induces IL-1 which induces IL-6 and IL-8 Bacterial toxic shock and related diseases Superantigens trigger large numbers of T cells which release massive amounts of cytokines (Super antigens are bacterial toxins that bridge CD4 T cell receptors and the MHC class II molecules on APC’s, bypassing the need for antigen) Lymphoid and myeloid cancers Some cancer cells secrete cytokines Chagas’ disease Trypanosoma cruzi infection results in sever immune suppression Depression of IL-2 receptor production

Regulation of Cytokines Cytokines are generally not stored in cells but require de novo protein synthesis for expression Cytokine gene transcription is transitory. Example: IL-2 Resting T-cells: No IL-2 mRNA Ag stimulation: IL-2 mRNA in 30 min, peak after 4-8 hours, to baseline by 24 hours Conversion of pro-cytokine. Examples include IL-1α, IL-1β, TNFα, TGFα and TGFβ. IL-1β is synthesized as an inactive pro-molecule that is activated by by protease (IL-1-Converting Enzyme-ICE) TNFα is biologically active but membrane bound. Secretion represents cleavage by metalloproteinase (TNF-a-converting enzyme-TACE)

Soluble Cytokine Receptors Downregulation: bind to cytokine in solution and preventing signaling; TNFR in inflammatory disease and IL-5R in asthma Transactivation: soluble receptor binds cytokine then docks on otherwise non-responsive cell and activates IL-6R family. This has clearly been shown to occur with IL-6R at physiologic levels.

Activation of Cytokine Receptors There are no hard and fast rules!! Outcome is usually acute production of new proteins due to activation of transcription Many signaling pathways can be activated. These depend on many factors including the type of cytokine and cytokine receptor examined. Simple example: Activation of the JAK/STAT pathway. See figure

Four important biological functions of chemokines

Interleukin-12 (IL-12) یکی از واسطه های اصلی ایمنی ذاتی در پاسخ به میکروبهای داخل سلولی القا کننده اصلی پاسخ ایمنی سلولی به میکروبها تحریک کننده تولید IFNγ توسط سلولهای NK و سلولهای T

Cytokine Receptors Immunoglobulin superfamily receptors Class I cytokine receptor family (hematopoietin receptor family): function in immune and hematopoietic system Four conserved cysteine residues (CCCC) WSXWS conserved sequence Class II cytokine receptor family (interferon receptor family) No WSXWS conserved sequence TNF receptor family Chemokine receptor family

Examples of therapeutic uses Soluble T-cell receptor Anti-IL-2R Interleukin analogs which bind receptor, but do not trigger activation (ties up receptor) Toxins conjugated to cytokines which kill activated T-cells Administration of cytokines to enhance immunity (side effects/ short half lives) Allergies