(Dysfunction of cellular signal transduction in disease) 细 胞 信号转导异常与疾病

一. 概述 二. 细胞信号转导种类 三. 细胞信号转导主要通路 四. 细胞信号转导异常与疾病 本章内容

1. 概念 信息分子通过作用于受体及其信号转导分 子而影响细胞生物学功能的过程，称细胞信 号转导系统（ Signal transduction system ）。 由信号接受器 — 信号转导途径 — 终端组成 一、概 述

2. 细胞信号的种类： 2.1 化学信号 ( 配体， ligand) 化学信号的种类： （ 1 ）可溶性化学分子：如 激素、神经递质、 细胞因子、局部化学介质如 PG 、 ATP 、活 性氧，进入体内的病原体产物、药物、毒物 等。

（ 2 ）气味分子。 （ 3 ）细胞外基质成分和与质膜结合的分子（细胞 黏附分子等）。

2.1.2 化学信号的作用方式： (1) 内分泌（ endocrine ） (2) 旁分泌 (paracrine) (3) 自分泌（ autocrine) (4) 内在分泌 (intracrine)

2.2 物理信号 : 光、电、机械信号等 2.3 生物大分子的结构信号： 这种信号包含在生物大分子三维结构 的序列中.

膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导 二、细胞信号转导种类

Transmembrane signal transduction 跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结合， 将信息传递至胞浆或核内， 调节靶细胞功能的过程。

核受体介导的信号转导 信息分子与核受体结合 启动靶基因转录的过程。 Nuclear receptor-mediated signal transduction

(The primary pathways of cellular signal transduction) 三、细胞信号转导的主要通路

(G protein-mediated signal transduction) 1 、 G 蛋白介导的信号转导

G 蛋白 (G protein) 可与鸟嘌呤核苷酸可逆性 结合的蛋白质家族。

Classification)  分类 (Classification)  G 蛋白 :α 、 β 和 γ 亚单位 组成的异三聚体 GG GG GDP       小分子 G 蛋白 G G GDP

◆ ◆ ◆ G 蛋白激活 : GTP 与 Gα 相结合 ◆ G 蛋白失活 : GTP 酶水解 GTP 受体  GG GDP  GG GTP   效应蛋白 GG GTP 效应蛋白     GG GDP  G 蛋白活性的调节

(Adenylyl cyclase signal transduction pathway) 1.1 腺苷酸环化酶信号转导通路

cAMP PKA 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录 腺苷酸环化酶 ＋  受体 α2 受体 M 受体 Gs Gi － Adenylyl cyclase signal transduction pathway

1.2 磷脂酶 C 信号转导途径 (Phospholipase C signal transduction pathway)

靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录 α1 受体 AngII 受体 PIP 2 PKC Ca 2 ＋ Gq IP 3 DAG PLC β Phospholipase C signal transduction pathway

(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway) 2 、受体酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径

(Receptor tyrosine protein kinase pathway) 2.1 受体酪氨酸蛋白激酶通路

靶蛋白 磷酸化 受体 TPK P GDP GTP MEK ERK Raf 靶基因 转录 (extracellular signal regulated kinase ， ERK) 生长因子 Grb2 Sos Ras Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway

(Non-receptor tyrosine protein kinase pathway) 2.2 非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路

GHGH Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway GH receptor JAK P STAT P Target gene STAT

(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway) 3 、核受体介导的信号转导通路  类固醇激素受体家族  甲状腺素受体家族

Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene Cortisol HSP R R RR R R

4. 信号转导的终止 4.1. 受体与配体解离 ; 4.2. 受体下调 ; 4.3. G 蛋白水解 ; 4.4. 去磷酸化失活

1 、 发生环节 1.1. 细胞外信号发放异常； 1.2. 受体或受体后信号转导异常； (1) 受体异常：遗传性受体病，自身免疫性 受体病，继发性受体异常； （ 2 ）受体后信号转导通路异常。 四、细胞信号转导异常与疾病

2 、举例： G 蛋白异常与疾病 (G protein-based disease)

剧烈腹泻，脱水，休克 1. 表现 (Manifestations) 霍乱 (Cholera)

肠 腔 Gs CT AC cAMP ↑ ↑ ↑ Cl - H2OH2ONa + 2. 机制 (Mechanism)  精氨酸 201 和谷氨酰胺 227 是维持 GsGTP 酶活性 的关键氨基酸残基 霍乱毒素选择性催化 Gsα 亚基 的精氨酸 201 核糖化 (ADP- ribose), GTP 酶活性丧失

自体免疫性受体病 (Autoimmune receptor disease) 因体内产生抗受体的自身 抗体而引起的疾病。

自身免疫性甲状腺病 (Autoimmune thyroid diseases) 因存在抗促甲状腺激素 (thyroid- stimulating hormone ， TSH) 受体 的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。

Hypothalamus TRH Adenohypophyses TSH Thyroid T3 T4 Tissues Regulation of thyroid hormone release

TSH TSH 受体 AC PLC cAMP DAG 和 IP 3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 Gs Gq 信号转导 (Signal transduction)

机制 (Mechanism) 抗 TSH 受体抗体  刺激性抗体  阻断性抗体

表现 (Manifestations) 弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)  刺激性抗受体抗体模拟 TSH 的作用  促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长  女性 > 男性  甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 突 眼

桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)  阻断性抗体与 TSH 受体结合  减弱或消除了 TSH 的作用  抑制甲状腺素分泌  甲状腺功能减退、黏液性水肿 黏液性水肿