第四十五章 抗寄生虫药 Antiparasite Drugs 抗疟药 抗疟药抗阿米巴病药抗血吸虫病药

抗 疟 药 Antimalarial Drugs 胡 长 平 中南大学药理学 中南大学药理学

Alphonse Laveran: ascertained the protozoan cause of malaria in 1880, and received the Nobel Prize in 1907.

Ronald Ross: Described the infection of anopheline mosquitoes fed on parasitaemic birds in be confirmed in humans in 1899, and received the Nobel Prize in 1902.

The Panama Canal The chief engineer wrote, “in the history of finance capitalism, in the history of medicine, it was an event of signal consequence”. The construction of the Panama Canal by the US represented more than a triumph of engineering genius, tenacity and national will.

Baird JK. Resurgent malaria at the millennium: control strategies in crisis. Drugs, 2000 Apr; 59(4):

全球艾滋病、结核和疟疾基金 亚太地区研讨会 （北京， 2002 年 2 月 7 日）

第二节 常用抗疟药 一、主要用于控制症状的抗疟药 1. 氯喹 (chloroquine) 1. 氯喹 (chloroquine) 抗疟作用 抗疟作用 特点：起效快、疗效高、作用持久 特点：起效快、疗效高、作用持久 应用：控制临床症状发作；症状抑制性预防 应用：控制临床症状发作；症状抑制性预防

机制： 机制： A. 氯喹（弱碱性）  食物泡内 pH  蛋白酶活性  A. 氯喹（弱碱性）  食物泡内 pH  蛋白酶活性   疟原虫利用宿主 Hb 能力   虫体必需氨基酸缺乏； B. 抑制血红素聚合酶  血红素堆积  虫体胞膜溶解； B. 抑制血红素聚合酶  血红素堆积  虫体胞膜溶解； C. 插入虫体 DNA 双螺旋结构，形成 DNA- 氯喹复合物， 影响 DNA 复制和 RNA 转录。 C. 插入虫体 DNA 双螺旋结构，形成 DNA- 氯喹复合物， 影响 DNA 复制和 RNA 转录。 耐药： 虫体基因突变  药物排出  耐药： 虫体基因突变  药物排出 

抗肠道外阿米巴病作用 抗肠道外阿米巴病作用 免疫抑制作用 免疫抑制作用 注意事项 注意事项 定期眼科检查 定期眼科检查 孕妇禁用 孕妇禁用 肝、肾功能不良者慎用 肝、肾功能不良者慎用

2. (quinine) 2. 奎宁 (quinine) 抗疟作用 抗疟作用 缺点：作用弱、短；复燃早；不良反应多 缺点：作用弱、短；复燃早；不良反应多 优点：不易耐药； ivgtt 优点：不易耐药； ivgtt 应用：脑型疟或严重恶性疟 应用：脑型疟或严重恶性疟 抑制心肌收缩力、 减慢传导、延长有效不应期 抑制心肌收缩力、 减慢传导、延长有效不应期 兴奋子宫平滑肌 兴奋子宫平滑肌 抑制 CNS 抑制 CNS 微弱的解热镇痛作用 微弱的解热镇痛作用

不良反应 不良反应 金鸡纳反应 (cinchonism) 金鸡纳反应 (cinchonism) 心血管反应 心血管反应 特异质反应 特异质反应 高胰岛素血症和低血糖  刺激胰岛  细胞 高胰岛素血症和低血糖  刺激胰岛  细胞

3. 甲氟喹 (mefloquine) 起效慢，作用持久 起效慢，作用持久 耐药恶性疟 （ + 周效磺胺 & 乙胺嘧啶） 耐药恶性疟 （ + 周效磺胺 & 乙胺嘧啶） 症状抑制性预防 症状抑制性预防 有神经精神病史者、孕妇、幼儿禁用 有神经精神病史者、孕妇、幼儿禁用 咯萘啶 (pyronaridine) 破坏疟原虫复合膜和食物泡结构 破坏疟原虫复合膜和食物泡结构 治疗种类型的疟疾（包括脑型疟） 治疗种类型的疟疾（包括脑型疟）

4. 青蒿素类 青蒿素 (artemisinin) 青蒿素 (artemisinin) 优点：高效、速效、低毒 优点：高效、速效、低毒 缺点：有效血药浓度维持时间短，复燃率高 缺点：有效血药浓度维持时间短，复燃率高 机制：倍半萜内酯过氧化物 血红素 /Fe2+ 自由基 机制：倍半萜内酯过氧化物 血红素 /Fe2+ 自由基  虫体表膜和线粒体结构破坏  虫体表膜和线粒体结构破坏 应用：耐药恶性疟；脑型疟 应用：耐药恶性疟；脑型疟 毒性：骨髓抑制、肝损、胚胎毒性 毒性：骨髓抑制、肝损、胚胎毒性

蒿甲醚 (artemether) 蒿甲醚 (artemether) 脂溶性衍生物（ im ） 脂溶性衍生物（ im ） 青蒿琥酯 (artesunate) 青蒿琥酯 (artesunate) 水溶性衍生物（ iv ， im ，直肠） 水溶性衍生物（ iv ， im ，直肠） Artemotil (artecef TM ) Artemotil (artecef TM ) 荷兰 Brocacef 公司 荷兰 Brocacef 公司 2000 年 5 月首次上市 2000 年 5 月首次上市

二、主要用于控制复发和传播的药物 伯氨喹 (primaquine) 伯氨喹 (primaquine) 杀灭迟发型子孢子（休眠子）  控制复发 杀灭迟发型子孢子（休眠子）  控制复发 杀灭配子体  防止传播 杀灭配子体  防止传播 + 氯喹  根治良性疟 + 氯喹  根治良性疟 虫体线粒体损伤和电子传递受阻 虫体线粒体损伤和电子传递受阻 喹啉醌衍生物  氧化应激 喹啉醌衍生物  氧化应激 患者特异质反应 患者特异质反应

三、主要用于病因性预防的药物 乙胺嘧啶 (pyrimethamine) 乙胺嘧啶 (pyrimethamine) 杀灭速发型子孢子，作用持久  病因性预防 杀灭速发型子孢子，作用持久  病因性预防 抑制蚊体内的孢子增殖  阻断传播 抑制蚊体内的孢子增殖  阻断传播 抑制未成熟裂殖体 抑制未成熟裂殖体 对成熟裂殖体无效 对成熟裂殖体无效 机制：抑制二氢叶酸还原酶 机制：抑制二氢叶酸还原酶 不良反应：皮疹、巨细胞性贫血、致畸 不良反应：皮疹、巨细胞性贫血、致畸 磺胺类和砜类：抑制二氢叶酸合成酶 磺胺类和砜类：抑制二氢叶酸合成酶  症状控制起效慢

抗疟药应用原则 发作期： 氯喹 + 伯氯喹 休止期：乙胺嘧啶 + 伯氨喹 病因性预防： 乙胺嘧啶 症状抑制性预防： 氯喹 脑型疟： 磷酸氯喹 / 二盐酸奎宁 / 青蒿素类 + 糖皮质激素（注射给药） 耐氯喹恶性疟： 奎宁 / 甲氟喹 / 青蒿素类

1. 蛋白酶抑制药 天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶 Rosenthal PJ. Hydrolysis of erythrocyte proteins by proteases of malaria parasites. Curr Opin Hematol, 2002 Mar; 9(2): 耐药性及疟疾防治的新方向

2. 疫苗 Garraud O, Mahanty S, Perraut R. Malaria- specific antibody subclasses in immune individuals: a key source of information for vaccine design. Trends Immunol, 2003 Jan; 24(1): 30-5.

3. 转基因按蚊 Ito J, et al. Transgenic anopheline mosquitoes impaired in transmission of a malaria parasite. Nature, 2002 May; 417(6887):

抗阿米巴病药 Anti-amebiasis Drugs 胡 长 平 中南大学药理学 中南大学药理学

一、生活史 溶组织 包囊：传播根源 溶组织 包囊：传播根源 内阿米巴 滋养体 小滋养体 抗阿米 大滋养体 阿米巴痢疾 抗阿米 大滋养体 阿米巴痢疾 巴病药 肠外阿米巴病 巴病药 肠外阿米巴病 （肝脓肿） （肝脓肿）

二、常用药物 甲硝唑 (metronidazole) 甲硝唑 (metronidazole) 抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体 抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体 对小滋养体和包囊无明显作用 对小滋养体和包囊无明显作用 抗滴虫作用 抗滴虫作用 抗贾第鞭毛虫作用 抗贾第鞭毛虫作用 抗厌氧菌作用 抗厌氧菌作用 注意事项：用药期间禁酒；急性 CNS 疾病患者 注意事项：用药期间禁酒；急性 CNS 疾病患者 和孕妇禁用 和孕妇禁用 替硝唑 (tinidazole) 、哌硝噻唑 (pipernitrozole) 替硝唑 (tinidazole) 、哌硝噻唑 (pipernitrozole)

依米丁（ emetine) 和去氢依米丁 (dehydro-) 抗阿米巴作用：同甲硝唑 抗阿米巴作用：同甲硝唑 机制：抑制肽酰基 tRNA 移位  肽链延伸  机制：抑制肽酰基 tRNA 移位  肽链延伸   蛋白质合成   蛋白质合成  特点：选择性低，亦能抑制真核细胞蛋白质 特点：选择性低，亦能抑制真核细胞蛋白质 合成，且易蓄积，毒性大 合成，且易蓄积，毒性大 不良反应：心脏毒性、神经肌肉阻滞作用 不良反应：心脏毒性、神经肌肉阻滞作用 局部刺激性、胃肠道反应 局部刺激性、胃肠道反应

二氯尼特 (diloxanide) 直接杀灭小滋养体 直接杀灭小滋养体 无症状排包囊者 无症状排包囊者卤化喹啉类 抑制虫体内酶活性及肠内共生菌  滋养体生长繁殖受阻 抑制虫体内酶活性及肠内共生菌  滋养体生长繁殖受阻  消灭包囊  消灭包囊 喹碘方 (chiniofon) ：疗效差 喹碘方 (chiniofon) ：疗效差 氯碘羟喹 (clioquinol) ：严重神经毒性 氯碘羟喹 (clioquinol) ：严重神经毒性 双碘喹啉 (diiodohydroxyquinoline) * 双碘喹啉 (diiodohydroxyquinoline) * 氯喹：肠壁中分布很少，用于肠外阿米巴病 少用

三、用药原则 无症状排包囊者： 无症状排包囊者： 轻中度肠道感染 轻中度肠道感染 严重肠道感染 严重肠道感染 肠外阿米巴病 肠外阿米巴病 （非痢疾性肠炎） （痢疾） 甲硝唑 + 二氯尼特 / 双碘喹啉 不能口服者 静滴 无效或禁用者 改用依米丁或氯喹 二氯尼特 / 双碘喹啉

抗血吸虫病药 Anti-schistosomiasis Drugs 胡 长 平 中南大学药理学 中南大学药理学

目前我国血吸虫病主要流行地区：湘、鄂、 赣、皖、苏、川、云（岳阳、荆州） 2003 年： 7 省共有病人 84.3 万人（慢性： 81.7 万人；晚期： 2.44 万人；急性： 1114 人，较 2002 年同期上升 22 ％。 血吸虫从农村 “ 包围 ” 城市 2004 年 5 月 日全国血吸虫病防治工作 会议（湖南岳阳市，胡锦涛，吴仪）

酒石酸锑钾：毒性大、疗程长、静脉给药吡喹酮：高效、低毒、疗程短、口服有效

吡喹酮 (praziquantel) ： 广谱抗吸虫药和驱绦虫药 对血吸虫成虫、华支睾吸虫、姜片虫、肺吸虫等有 对血吸虫成虫、华支睾吸虫、姜片虫、肺吸虫等有显著杀灭作用 对各种绦虫感染及其幼虫引起的包虫病、囊虫症也 对各种绦虫感染及其幼虫引起的包虫病、囊虫症也有效 机制 机制 Ca2+ Ca2+ 虫体痉挛性麻痹  肝移 皮层损伤  抗原暴露 宿主 防御机制 虫体死亡

1. 蒿甲醚和青蒿琥酯 血吸虫病防治新方向 对 1-3 周童虫有效 预防和早期治疗血吸虫病 2. 疫苗 对感染人体产生保护性免疫 （我校血吸虫病疫苗研究获 “ 十五 ” 国家重大 科技创新项目立项， 2002 年）

THANKS ！

口服吸收迅速， T max =1-2 h  作用迅速 红细胞浓集氯喹  高效 （ C RBC >C 血浆 ： 倍； C RBC 感染 >C RBC 正常 ： 25 倍） 代谢、排泄缓慢，组织分布量大  作用持久 （ t 1/2 ：数天 - 数周； C 组织 >C 血浆 ： 倍）

金鸡纳树秘鲁国徽

黄花蒿青 蒿

GSH GSSG GSH 还原酶 NADPH 葡萄糖  G-6-P 6-P-G G-6-PD （缺乏） Ru-5-P + CO 2 6-P-GD NADP NADPH 红细胞缺乏 G-6-PD 所致代谢紊乱 NADP