遗传流行病学 Genetic Epidemiology 第17章 遗传流行病学 Genetic Epidemiology 郑州大学公共卫生学院

主要内容 第一节 概述 第二节 研究方法 第三节 遗传性疾病预防

遗传学基本概念 等位基因：位于一对同源染色体上相同位置 的一对决定同一性状的基因。 孟德尔定律 显性原则：相对性状是受一对等位基因控制的，这些基因之间存在着显性和隐性的关系。 分离定律：等位基因是在配子形成的时候开始分裂的，其中只有一个等位基因被分配到配子中去。

第一节 概述 1.定义： genetic epidemiology 研究与遗传有关的疾病在人群的分布、病 因以及制订预防和控制对策的学科。 第一节 概述 1.定义： genetic epidemiology 研究与遗传有关的疾病在人群的分布、病 因以及制订预防和控制对策的学科。 主要任务（1）疾病是否具有家族聚集性 （2）产生家族聚集性的原因 （3）疾病在家系中的传递方式 （4）提出疾病的预防策略和措施

2.病因中遗传与环境的相对意义 由遗传决定 基本由遗传决定 多因子遗传 基本由环境决定 蚕豆病 半乳糖血症 糖尿病 苯丙酮尿症 高血压 脊灰 半乳糖血症 糖尿病 苯丙酮尿症 高血压 脊灰 血友病 唇裂 腭裂 肿瘤 白喉 外伤 由遗传决定 基本由遗传决定 多因子遗传 基本由环境决定

3. 人类遗传病的种类： 单基因病: 由单个基因或一对等位基因的缺陷或突变引起。 如：软骨发育不全，苯丙酮尿症 3. 人类遗传病的种类： 单基因病: 由单个基因或一对等位基因的缺陷或突变引起。 如：软骨发育不全，苯丙酮尿症 多因子疾病: 受多对基因控制并易受环境因素影响的疾病。 如：高遗传度（唇腭裂），低遗传度（冠心 病、肿瘤） 染色体病：数目异常、结构异常 。 如：21三体综合征

第二节 研究方法 一、研究目的 遗传病的传递方式与遗传多态性 遗传与环境因素的相对意义 遗传易感性、诊断、治疗与预防 再发危险性估计 第二节 研究方法 一、研究目的 遗传病的传递方式与遗传多态性 遗传与环境因素的相对意义 遗传易感性、诊断、治疗与预防 再发危险性估计 其他分析：基因定位，主基因作用研究等

二、资料来源与收集 1. 来源： 家系调查: 一般群体调查 特殊群体调查 常规记录资料 2. 收集方法：同其他方法 先证者（proband）：家庭中不依赖其他成员被独立检出的病例 一般群体调查 特殊群体调查 常规记录资料 2. 收集方法：同其他方法 注意问题：频率计算：以出生数为基数 调查方式和内容

三、分析方法 1. 患者亲属的发病率高于一般人群 （一）疾病分布特征的描述与分析 （二）家族聚集性分析： 2.患者亲属的患病率或发病率高于对照亲属或普通病人 3. 与患者血缘关系越近发病率越高 4. 数量性状亲属对之间的相关大于非亲属对 不能区分是遗传因素还是环境因素所致

同卵双生子（monozygotic twin, MZ）: 基因相同 （三）双生子分析 同卵双生子（monozygotic twin, MZ）: 基因相同 异卵双生子 (dizygotic twin , DZ)：同两次妊娠 判断遗传因素与环境因素的作用 ： 相似环境：异卵双生性状相同 环境因素 异卵双生性状差异 遗传因素＋环境 不同环境：同卵双生性状差异 环境因素 同卵双生性状相同 遗传因素

（三）双生子分析 同病率计算： 双生子中某病或性状的一致性 同病率= C ×100％ C+D

通过系谱图分析遗传方式等 （四）养子和半同胞分析 养子分析：遗传与环境因素相对作用的大小 （五）系谱分析 半同胞分析：分析遗传基因的来源 （四）养子和半同胞分析 养子分析：遗传与环境因素相对作用的大小 半同胞分析：分析遗传基因的来源 （五）系谱分析 通过系谱图分析遗传方式等 符合孟德尔定律：单基因遗传病 不符合：多基因遗传病

1. 分离分析(segregation analysis) （六）单基因遗传病分析 1. 分离分析(segregation analysis) 分离比：患者在同胞总数中所占的比例 常染色体显性：分离比=1/2 常染色体隐性：分离比=1/4 研究程序：收集资料、估计分离比、 比较理论与实际分离比的符 合程度

常染色体显性遗传：分离比=1/2 特点：患者双亲至少一个是患者；双亲无病，子女中无患者；患者子女约一半发病；发病与性别无关；遗传性状不会跳代。

常染色体隐性遗传 分离比=1/4 特点：一般患者双亲表现均正常，但都是致病基因携带者；散发；同胞中约1/4发病，男女机会均等；近亲婚配其后代发病概率显著增高。

例：常显为例（分离比为1/2） 调查100个软骨发育不全家庭，父母一方患病者，子女235人中127人患病。 ∑ 正常 患病 合计 正常 患病 合计 O 108 127 235 （E - O）2 E 117.5 117.5 235 X2 = = 1.536 E 结论：符合常染色体显性遗传 调查100个软骨发育不全家庭，父母一方患病者，子女235人中127人患病。 ∑

2. Hardy – wenberg 定律的应用 以群体为对象，估计群体中疾病的基因及基因型频率。 Hardy – wenberg 平衡 在极大的群体中，一定条件下基因频率保持不变。 平衡条件：①群体极大； ②随机婚配、非近亲 ③无选择 ④无基因突变或达平衡

一对等位基因A和a，群体中的频率各为p和q ， p+q=1，随机婚配时子代基因型及其频率为： A（p） a（q） A（p） AA（pp） Aa（pq） a（q） Aa（pq） aa（qq） 即为二项分布（p+q）2的展开式

例：常染色体隐性遗传病 根据群体调查，黑酸尿症发病率（x）为1/100万，由于该病为一种常染色体隐性遗传，因此发病者的基因型均为纯合子（q2）。根据平衡定律： x = q2 =0.000001, q =0.001 显性基因频率 p=1-q＝1 2pq=2 ×1 × 0.001=0.002 由此可见，该病发病率虽仅为1/100万，但群体中杂合子即隐性基因携带者的频率达1/500。

（七）多基因遗传病的分析 1. 遗传度 heritability, h2 特点：是群体参数而非个体指标, 且在5~10代内保持相对稳定

2. 遗传度估计方法 （1）Falconer 法估计遗传度 （2） 双生子法估计遗传度

（1）根据Falconer易患性-阈值模型 估计遗传度 ① 易患性—阈值模型 liability - threshold model 易患性：在多基因遗传病中，遗传和环境因素共同作用 决定个体是否易患某病的程度。这种属性变量 称为易患性。 阈值：易患性超过一定限度即患病，此值为阈值。 阈值模型：病人亲属易患性平均值比一般人群易患性平均 值更接近阈值。

qra

② Falconer 法估计遗传度 A = 样本中患者数，N=样本数 患病率 = q = A / N， p = 1 -q X = 人群易患性均值距离阈值的正态离差 a =人群易患性均值与患者易患性均值的正态离差 b = 先证者与亲属的回归系数 g = 一般人群 ra= 患者亲属 b = ( Xg – Xra )/ag R = 亲缘系数：一级=1/2，二级=1/4，三级=1/8

根据正态分布理论，给定q, 就可测得X和a 则： h2= b/R b的方差v =(1/a) g2× (p/a2A) h2的标准误S（h2）=2√v （一级亲属） =4√v （二级亲属） =8√v （三级亲属） h2加权均值: 根据各级亲属遗传度 h2加权均值的标准误

例: 先天性髋关节脱位群体频率qg=0.1% 群体频率 = 0.1%，查表Xg =3.090, ag = 3.367 一级亲属频率 = 35/1777=1.97%，查表，Xra=2.060, ara=2.426 b = (Xg-Xra) / ag =(3.090- 2.060) / 3.367=0.306 h2=2b =61.2% , v =(1/a) g2× (p/a2A) =0.00042 S(h2)= 2√v = 4.1%

（2）双生子法估计遗传度 对质量性状的多因子遗传病 先计算同病率，遗传度为： CMZ – CDZ h2 = 1 – CDZ CMZ ：同卵双生子同病率 CDZ：异卵双生子同病率 S(h2)计算略 例：精神分裂症，30对单卵双生共同发病24对，26对异卵双生共同发病3对，求遗传度。 CMZ＝24/30＝0.8 CDZ ＝3/26=0.12 遗传度＝（0.8－0.12）/(1-0.12)=77%

第三节 遗传病的预防 一、遗传病筛检 考虑：适宜的筛检方法、治疗方法、较好的治疗效果 二、致病基因携带者 蚕豆病，苯丙酮尿症 二、致病基因携带者 定义：表现型正常，但携带致病遗传物质，并能 传递给子 代使其发病。 带有隐性致病基因者；带有平衡易位染色体者；带有显性致病基因但未外显或迟发外显者

三、婚姻、生育中的遗传预防 避免近亲结婚；计划生育与优生 四、监测 环境检测；遗传物质检测；疾病检测

五、遗传咨询 (一) 内容：明确是否为遗传病及遗传方式 1. 单基因遗传病 估计患者亲属再发风险， 对预防、治疗及婚姻、生育等予以指导。 （二）再发风险的估计 1. 单基因遗传病 根据：孟德尔定律 Bayes逆概率定律 2. 多因子遗传病

多因子遗传病再发风险的估计 患者一级亲属发病率 1. 患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定的关系 群体发病率 0.1 1 10 1. 患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定的关系 患者一级亲属发病率 群体发病率 遗传度（%） 0.1 1 10 50 1 5 20 60 2 6 24 70 3 8 28 80 4 10 30 90 6 13 33 100 8 16 36

2. 受亲属亲缘关系的影响 一级亲属>二级>三级>一般人群 3. 再发风险受病情的影响 4. 一个家庭中，罹患成员越多，再发风险越高 5. 再发风险与疾病的性别比率有关 发病率高的性别，子女再发风险低 发病率低的性别，子女再发风险高

小结 第一节概述：定义，研究目的，遗传与环境的相对意义 第二节研究方法： 资料的收集， 第三节遗传性疾病预防：筛检，检出携带者，婚姻、生育 分析的方法：1.分布描述 2.聚集性分析 3.双生子分析 4.养子合半同胞分析 5.系谱分析 6.单基因遗传病分析 （分离分析、Hardy – wenberg 定律的应用）7.多基因 遗传病的分析：遗传度及其估计（Falconer 法估计遗 传度、 双生子法估计遗传度） 第三节遗传性疾病预防：筛检，检出携带者，婚姻、生育 中的预防，再发危险性估计，监测