АКТУАЛЬНОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРИЙ НОВЫХ БИОМАРКЁРОВ РИСКА БОЛЕЗНЕЙ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ Перова Н.В., Гомыранова Н.В., Метельская В.А. ФГБУ «Государственный научно исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития России, Москва

Классические определяемые в КДЛ факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [болезней системы кровообращения (БСК – МКБ-10]), связанных с атеротромбозом – Курение – Дислипидемии – отклонения в уровнях в крови липидов отдельных классов липопротеинов: -Повышенный холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) -Сниженный холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) -Повышенный уровень триглицеридов (ТГ) – – Сахарный диабет/гипергликемия – – – Тромбогенные факторы – Низкая физическая активность – алкоголя - лет у мужчини < 65лет у - у у женщин -

Определение ХС ЛОНП и ХС ЛНП в плазме (сыворотке) крови по формуле Фридвальда : / в мг/дл:ХС ЛОНП = ТГ/5 Расчёт ХС ЛНП в ммоль/л: Friedwald,1972) * / ХС ЛНП=ОХС – ХС ЛОНП – ХС ЛВП в мг/дл:ХС ЛНП=ОХС-ТГ/5 - ХС ЛВП *если уровень ТГ менее 4,5 ммоль/л или 400 мг/дл Общий ХС= ХС ЛНП + ХС ЛОНП + ХС ЛВП Расчёт ХС ЛОНП в ммоль/л: ХС ЛОНП= ТГ/2,2 Или ХС ЛНП=ОХС – ТГ/2,2– ХС ЛВП

Методы измерения ХС ЛНП Расчет ХС ЛНП по формуле Фридвальда имеет ряд ограничений: - Проведение трёх отдельных анализов (ОХС, ТГ и ХС ЛВП) - методические ошибки могут накапливаться -Необходимость забора крови натощак, так как соотношение ХС/ТГ=2,2 в ЛОНП при ТГ> 4.5 ммоль/л не сохраняется и при гипертриглицеридемии и постпрандиальной липемии даёт ошибки в значениях ХС ЛОНП и ХС ЛНП -Методы прямого определения ХС ЛНП первого и второго поколения давали ошибки: сумма ХС трёх классов липопротеинов не равнялась ОХС - Коммерчески доступны современные методы третьего поколения, имеющие хорошую воспроизводимостью и специфичность; их преимуществом является одноэтапность определения и независимость результата от повышенного уровня ТГ. Совпадают результаты при определении ХС ЛНП прямым методом третьего поколения и расчетом по формуле Фридвальда Хотя в большинстве клинических исследований уровень ХС ЛНП был рассчитан по формуле Фридвальда, в рекомендациях 2011 г. предложено использовать именно прямые методы третьего поколения количественного определения ХС ЛНП в сыворотке крови.

Классы полезности/эффективности рекомендаций, вмешательства, диагностического метода Полезность/эффективность доказаны I Противоречивы данные и мнения II Данные и мнения о полезности/эффективности перевешивают противоположные IIa Данные и мнения в пользу эффективности вмешательства менее очевидны, чем противоположные IIb Вмешательство не полезно и не эффективно, иногда вредно (данные и мнения) III Уровни доказательности рекомендаций Доказано в многократных рандомизированных клинических исследованиях или мета-анализах A Доказано в одном рандомизированном или больших нерандомизированных клинических исследованиях В Согласованное мнение экспертов и/или небольших исследований, ретроспективных исследований С

Кому и когда определять липидный профиль Заболевание/нарушение, при которых показан анализ липидного профиля КлассУровень Сахарный диабет типа 2 IC Документированная ИБС IC Артериальная гипертония IC Курение IC ИМТ ≥ 30 кг/м2 или окружность талии > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин IC Положительный семейный анамнез по ранней ИБС IC Хроническое воспаление IC Хроническая почечная недостаточность (ХПН) IC Наследственная гиперхолестеринемия IC Анализ липидного профиля рекомендуется всем мужчинам старше 40 лет и женщинам старше 50 лет IIbC

Рекомендации по анализу липидного профиля при проведении скрининга на выявление риска ССЗ Рекомендации определения уровней КлассУровень ХС для оценки суммарного риска ССЗ по шкале SCORE IC ХС ЛНП при скрининге и оценке риска IC ТГ - добавочная информация для оценки общего риска IC ХС ЛВП - для оценки риска IC ХС неЛВП - альтернативный маркер риска при комбинированной ГЛП, СД, МетС, ХПН IIaC ЛП(а) - у лиц высокого риска, и у пациентов, наследственно отягощенных по ССЗ IIaC Апо В альтернативный маркер риска при комбинированной ГЛП, СД, МетС, ХПН IIaC Апо В/AI – сочетанный относительный апопротеиновый альтернативный маркер общего риска IIbC Апо В/AI, ОХС/ХС ЛВП,ХС неЛВП/ХС ЛВП относительные альтернативные маркёры риска IIbC

Панель основных и добавочных биохимических маркеров риска ССЗ Показатель/маркер Дислипопротеинемии: Уровни липидов натощак, включая общий ХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ХСнеЛВП, ЛП(а), гетерогенность частиц ЛНП (мелкие, плотные) и ЛВП Уровень апо АI и апоВ; отношение апо В/АI ЛП AI и ЛП AI:AII Генотип АПОЕ Обмен углеводов: Уровень глюкозы; Уровень инсулина; Инсулинорезистентность (индекс HOMA-IR) Система гемостаза: Фибринолитическая активность (время лизиса сгустка крови) Уровень фибриногена Уровень D-димера Маркеры хронического воспаления: Уровень С-реактивного белка (высокочувствительный) Интерлейкин-6 Фосфолипаза А 2, ассоциированная с липопротеинами

Факторы риска инфаркта миокарда 0,030,91Алкоголь 0,00010,86Физическая активность 0,00010,70 Потребление овощей и фруктов 0,00011,12Абдоминальное ожирение 0,00011,91Артериальная гипертония 0,00012,37Сахарный диабет 2 типа 0,00012,67Психологические факторы 0,00012,87Курение 0,00013,25АпоВ/АпоА1 pОтн. риск INTERHEART. Lancet, 2004, Sept 11

Целевые уровни ХС ЛНП Рекомендации КлассУровень У пациентов с ОЧЕНЬ ВЫСОКИМ уровнем кардиоваскулярного риска (документированная ИБС, сахарный диабет типа 2 и типа 1 с поражением органов- мишеней, умеренная или выраженная хроническая почечная недостаточность или уровень риска по шкале SCORE ≥ 10%) Целевой уровень ХС ЛНП < 1.8 ммоль/л ( 70 мг/дл) и/или, если не удается достичь целевого уровня, снижение уровня ХС ЛНП на 50% и более IA У пациентов с ВЫСОКИМ уровнем кардиоваскулярного риска (значительно повышен уровень отдельных факторов риска, или уровень риска по шкале SCORE ≥ 5%, но <10%) Целевой уровень ХС ЛНП < 2.5 ммоль/л ( 100 мг/дл) IIaA У лиц с УМЕРЕННЫМ уровнем кардиоваскулярного риска (по шкале SCORE ≥1%, но <5%) Целевой уровень ХС ЛНП < 3.0 ммоль/л ( 115 мг/дл) IIaС Целевой уровень по апо В <80 мг/дл и <100 мг/дл для лиц очень высокого и высокого риска (IIa B)

Дислипидемия и инсулинорезистентность Печень Повышена продукция ЛОНП Повышено поступление жирных кислот Повышено поступление жирных кислот Повышенный уровень ТГ в плазме крови, накопление мелких плотных частиц ЛНП Инсулинорезистентность висцеральной жировой ткани Увеличена масса, увеличен липолиз ТГ и выброс СЖК в воротную вену Инсулинорезистентность скелетных мышц Увеличен захват СЖК, снижен липолиз ТГ

Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25: «Нормальные» уровни ХС ЛНП у больных сахарным диабетом могут вводить в заблуждение…" Мелкие плотные частицы ЛНП более атерогенны Без диабета Частицы ЛНП Диабет Частицы ЛНП апоВ ХС-ЛНП Мелкие плотные частицы ЛНП, содержащие больше апоВ «Нормальный» уровень ХС ЛНП «Нормальный» уровень ХС ЛНП, однако повышены: Число частиц ЛНП Концентрация апоВ Более низкий Более высокий Риск ИБС

Доступная для клинико-диагностических лабораторий характеристика субфракционного спектра липопротеинов плазмы и размера частиц ЛНП с использованием LIPOPRINT TM SYSTEM Низкий риск Высокий риск

Две атерогенные триады Гиперинсулинемия Повышенный апо В Мелкие плотные ЛНП Традиционная Новая ТГ ХС ЛНП ХС ЛВП Инсулин Апо В Размер ЛНП Традиционные ФР: ХС ЛНП, ТГ, ХС ЛВП (традиционная триада – риск больше в 4 раза) Нетрадиционные ФР: инсулин, апо В, мелкие плотные частицы ЛНП (новая триада - риск больше в 20 раз) Атерогенная триада: ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП OR– отнош. шансов

Ассоциации инсулинорезистентности с наличием ССЗ (в когорте москвичей старше 55 лет) Отношение шансов (95% ДИ) Распределение выборки по величине HOMA-IR АГ ССЗ Инсульт Стено- кардия АГ ССЗ Стено- кардия 2.21 ( ) 1.47 ( ) 1.45 ( ) 1.29 ( ) 2.13 ( ) 2.10 ( ) 2.00 ( ) 3 квартиль 4 квартиль HOMA-IR ≥ 1.9 HOMA-IR ≥ 2.7

Целесообразной и доступной для практики современных клинико-диагностических лабораторий является технология ПЦР в реальном времени, что позволяет оценить: Предрасположенность к ожирению и сахарному диабету Риск атеросклероза и ИБС, предрасположенность к дислипидемии Предрасположенность к гипертонии Генетическая обусловленность силы воспалительной реакции Риск нарушений системы свертывания крови Риск возникновения кровотечения Фармакогенетика антиагрегантных препаратов Молекулярные маркеры метаболизма варфарина - чувствительность к варфарину (расчет дозы варфарина)

Молекулярные маркёры чувствительности к варфарину По сравнению с аллелем CYP2C9*1 («дикий» тип) у носителей полиморфных аллелей CYP2C9*2, CYP2C9*3 и VKORC1-АА и GA чувствительность к варфарину повышена При использовании стандартной схемы насыщения варфарином при полиморфных аллелях вероятность развития кровотечений, крайне высока, особенно в начале терапии особенно в начале

Аллель ε4 ассоциирован с увеличенным содержанием ОХС и ускоренным развитием атеросклероза, а аллель ε2 - со сниженным содержанием ОХС и сниженным развитием атеросклероза Для прогнозирования эффективности медикаментозной коррекции гиперлипидемий при наличии аллеля ε2 можно ожидать максимальное снижение содержания ТГ и ОХС тогда как при наличии аллеля ε4 прогнозируется минимальное снижение содержания ХС и ТГ по сравнению с таковым при наиболее распространенном аллеле ε3 («дикий» тип). Значимость аллелей гена АПОЕ: ε2, ε3, ε4

С позиций фармакогенетики показано, что от фенотипа апоЕ зависит способность статина снижать уровень не только ХС, но и ТГ При фенотипе апоЕ2 ТГ-снижающее действие статина проявляется при исходно высоких ТГ, при этом высокий ХС препятствует снижению уровня ТГ При распространённом фенотипе апоЕ3 ТГ-снижающее действие статинов зависит только от исходного уровня ТГ, уровень ХС на это действие статина не влияет. Определение изоформы апоЕ в клинико-фармакологической практике позволяет прогнозировать эффективность терапии статинами для снижения ТГ: при фенотипе апоЕ2 у лиц с изолированной гипертриглицеридемией, а при фенотипе апоЕ3 – у лиц как с изолированным повышением ТГ, так и при комбинированном повышении уровней ХС и ТГ Роль изоформ апоЕ в прогнозировании эффекта статинов по снижению уровня ТГсыворотки крови в зависимости от исходного типа гиперлипидемии

Выявление в КДЛ маркёров повышенных рисков развития ССЗ (БСК), обусловленных атеросклерозом, помогает врачу своевременно поставить диагноз выбрать тактику профилактики и лечения принять решение о назначении лекарственных препаратов Сделать эффективности лечения и «прогноз здоровья»

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ Н.Перова