病毒的智慧與挑戰 : 從 SARS 、新 流感到肝炎 賴明詔 院士 成功大學校長 March 10, 2010

病毒是 “ 濾過性 ” 病毒的簡稱 (virus 毒素 ) Tobacco Mosaic Virus (1900) 生 物 性 : 有基因體 (DNA 或 RNA) 能夠自己繁 殖 非生物性 : 可以形成結晶，不能獨立在細胞外 生存，不能產生能量 病 毒 是 什 麼？病 毒 是 什 麼？

病 毒 引 起 的 病 病 毒 引 起 的 病 人 類 : SARS 、腸病毒、登革熱、愛滋 病、傷風感冒、小兒麻痺、肝炎 動 物 : 口蹄疫、豬瘟、禽流感 植 物 : 木瓜輪點病、花卉顏色

病 毒 的 大 小病 毒 的 大 小 乒乓球 5 公分 (10 -2 米 ) 頭 髮 1 毫米 (10 -3 米 ) 顯微鏡 人的細胞 10 微米 (10 -5 米 ) 細 菌 1 微米 (10 -6 米 ) 電子顯微鏡 病 毒 0.1 微米 (10 -7 米 ):100 奈米 蛋白質 DNA 0.01 微米 (10 -8 米 ):10 奈米

病毒形狀 ( 一 )

病毒形狀 ( 二 )

廿面體的基本構造 Triangulation numbers 5-, 3-, 2x symmetry Quasisymmetry

製 造 病 毒 模 型 的 方 法製 造 病 毒 模 型 的 方 法

Structure of Calicivirus

病 毒 的 基 因病 毒 的 基 因  人 類 細 胞 有 3 萬 個 基 因  細 菌 有 5 千 個 基 因  病 毒 有 10~100 個 基 因

The Central Dogma ( 生命的基本定律 ) DNA RNA Proteins RNA

癌症病毒  Rous Sarcoma Virus »Harry Rubin, Peter Duesberg, Peter Vogt  Oncogenes 癌症基因 (src) »Rel, abl. BRCA,  AIDS 愛滋病 : »Human immunodeficiency virus

冠狀病毒  Multiple sclerosis 多發性神經硬化  感冒  動物疫病 ( 豬牛的腸胃病 )  SARS

Coronavirus ( 冠狀病毒 )

台灣 SARS 可能病例統計圖

 果子狸 ( 廣東市場 ) 很多帶有類似 SARS 的病毒  市場野生動物商人多有 SARS 的抗體  果子狸可能是直接傳給人的媒介  但 果子狸 是自然界的中間宿主嗎？ SARS 病毒從何而來 ? 果子貍

蝙蝠 (BAT) 可能是 SARS 病毒的病灶  廣東蝙蝠半數有蝙蝠冠狀病毒  蝙蝠病毒類似 SARS 病毒，但果子狸病毒和 人類 SARS 病毒的血緣較近 結論：蝙蝠病毒 果子狸病毒 SARS 病毒 ？？？？

SARS 病毒還會再回來嗎 ? v 有可能，因為在野外 蝙蝠 或其他動物 還帶有類 SARS 病毒。 類似 Ebola virus 每 年回來一次  但不太可能引起大流行，因為防範隔離 措施做的很好。

病毒的來源多是來自動物  愛滋病毒 : 非洲的猴子  西尼羅病毒 : 鳥 → 蚊子 → 人  依波拉病毒 : 蝙蝠 → 人 (?)  泥巴病毒 : 蝙蝠 → 豬 → 人  SARS : 蝙蝠 → 果子貍 → 人 (?)  流行性感冒 : 家禽、豬、馬 → 人

流行性感冒病毒 (Orthomyxovirus)

流感病毒的分類  A 型流感 : 人、動物 ( 鳥、豬、馬 ) ：變化多  B 型流感 : 人， 少變化  C 型流感 : 人， 溫和疾病：不重要 A/Hong Kong/1/1997(H5N1) A/Mexico/1/2009(H1N1)

PB1 PB2 PA NP N (Neuraminidase) H (Hemaggutinin) Lipid bilayer M1 M2 (Ion channel) Transcriptase complex PB1 PB2 PA HA NP NA M NS NS2 流感病毒 RNA

流感病毒的蛋白質 Hemagglutinin (H): 凝聚紅血球 附著唾液酸 sialic acid ( 細胞受體 ) 感染細胞的第一步 誘發保護抗體 Neuraminidase (N): 分解唾液酸 sialic acid 幫助病毒在體內擴散 產生保護抗體

 2 個主要抗原 : hemagglutinin (H) and neuraminidase (N). 16 種主要的 H 型 (H 1-16) 9 種主要的 N 型 (N 1-9) 只有 3 個 H 型 H (1-3) and 2 個 N 型 N (1, 2) 能感染人類 (H1N1, H3N2). 其餘的病毒 ( 如 :H5N1, H5N2, H7N1 等等 ) 主要 為禽病毒。 禽病毒與人病毒都能感染豬

較常見的流感病毒 v H1N1 (A) v H3N2 (A) v H1N1 (B)  H5N1(A) ( 禽流感 ) ：不會人傳人  H1N1(A) ( 新流感 ) ：人傳人 季節性流感

病毒 RNA  含 8 段 RNA  每段 RNA 製造一個或兩個蛋白質。每段 RNA 各自獨立。  “RNA 重組 ” (RNA reassortment) – 當兩個 不同病毒同時感染，兩個病毒可以很容易 交換不同 RNA 片段。

“poison” Human H1N1 H5 H1 Avian H5N1 Reassortant Human virus Pigs humans RNA 重組 (reassortment)

2009 新 ( 豬 ) 流感病毒基因 來自 3-4 個不同來源 ： v 1 段 RNA 人流感  5 段 RNA (H1N1) 豬流感 ( 歐 ， 美株 ) v 2 段 RNA 禽流感

新流感 (H1N1) 病毒的起源 H1 Reassortant Human virus Human H1N1 H5 H1 Avian H5N1 Pigs humans chicken N1 Pig N1

抗原的大變換 (Antigenic shifts)  H 或 N 的全盤性改變 : 起因於人類病毒和動物 病毒 ( 例如禽病毒 ) 同時感染一個動物 ( 豬 ) 或 人，而交換部份 RNA 片段，導致人病毒帶 有新的 H 或 N 蛋白。病毒因而帶有新的抗原 或可以感染新的物種。  往往因此可引起世界性的大流行。

美國每年死亡率 (1900 年 年 ) Mortality rate per 100,000 per year “Spanish flu”

1918 西班牙流感病毒的復活  以伏碼林保存患者肺部組織 : 抽取 RNA 做 PCR  取永凍層裡ㄧ阿拉斯加人的肺部組織得到 完整病毒 RNA  完成病毒 RNA 序列排序 (2005)  化學合成完整的病毒基因，並注入細胞內  活性病毒誕生 (2005)  動物實驗證明有強烈毒性

抗原的漸進式小變換 (Antigenic drift)  在 H 或 N 基因裡的少數胺基酸，因突變而改 變  此為造成每年度流感出現的原因  突變累積後，亦可能造成世界性流行流感

禽病毒如何能變成人病毒呢 ?  突變 : 可能需要累積 25 個胺基酸的變化 ?  重組 : 同一人或動物體內，同時感染禽病 毒與人病毒，使倆個不同病毒能於同一體 內交換基因

禽流感可能變成全球性流感 (pandemic flu) 嗎 ?  帶高病原的禽流感 (H5N1) 已經四處擴散  在候鳥群裡，禽病毒已根深蒂固  一般大眾缺乏對 H5 的抗體  但在過去幾年病毒並沒有變得更像人病毒

新流感病毒的威脅 v 流傳性達 WHO 疫情 6 級 即世界性大流行 » 但其病情類似季節性流感 v 毒性並不強 ( 死亡率萬分之一 ) » 無 1918 流感病毒的毒性特徵 »Mexico 的高死亡率可能與低醫療水準有關 vH1N1 抗原類似 1918 流感病毒 H1N1 但和現在 H1N1 季節性流感不同 » 老 年人 (1957 年前出生 ) 有抵抗力 v 已變成季節性流感

預防流感的方法  疫苗  藥物  良好的個人衛生及公衛措施 » 常洗手、咳嗽時戴口罩、生病時在家休息、避 免進出人潮擁擠之公共場所  病患接觸群隔離 ( 停課 ) ，有效但社會成本太大  豬不會傳染給人

疫苗是什麼 ?  死的病毒 ( 流感病毒疫苗 )  毒性去除掉的活病毒 ( 口服痲痹疫苗 )  病毒的蛋白質 (B 型肝炎病毒疫苗 ) 注射後可引起抗體的產生 抗體可保護人體不被病毒感染

疫苗注射的效果及併發症  天花病毒從人類消失  小兒麻痺幾乎不見  其他傳染病 ( 如 B 型肝炎，小兒肺炎 ) 顯著減少  流感的散播減慢  對疫苗的過敏反應 ( 免疫過強 ) » 頭暈甚或休克，緊張 發燒，紅腫 死亡 ( 不知原因 ) 神經性痲痺 (Guillain-Barre Syndrome)  活病毒疫苗可能引起感染

季節性流感病毒的主要種類 B A H1N1 H3N2 H2N2 H1N1 (H1N1)

一般的流感疫苗製造流程  病毒在雞蛋培養  純化並用化學方法殺死病毒  ( 也有活的但毒性減弱的病毒疫苗 )  臨床實驗 » 第一期 安全性 » 第二期 初期效果 ( 抗體強度 ) » 第三期 臨床效果

流感疫苗製造的困難 v 預測可能流行的流感病毒先經過基因 重組，準備疫苗株。 v 新疫苗的研製須耗時 4-6 個月。  全球只有十幾個國家有疫苗製造廠。  季節性流感及 ” 新 ” 流感疫苗 ?

政府的責任 v 建立良好的防疫措施 v 確保製造疫苗的基礎建設的水準 v 國際合作以掌握疫情 v 說服大眾接種疫苗 並以平常心看待疫情

科學家的責任  瞭解病毒特性及致病機制  追蹤病毒傳播途徑  研發疫苗及藥物

肝 炎 病 毒肝 炎 病 毒  A 型 : 急性肝炎 Picornavirus  B 型 : 慢行肝炎 ( 肝癌 ) Hepadnavirus  C 型 : 慢性肝炎 ( 肝癌 ) Flavivirus  D 型 : 慢性肝炎 Deltaviridae  E 型 : 急性肝炎 Calicivirus