Chapter 3. 药代动力学 PKPD( DMPK) 1991 年前 40% 的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或 广泛、分布不合理等）而终止.

药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 产生药理药性的 作用部位 药剂相 药代动力相 药效相 吸收 可供吸收药物 生物利用度 与蛋白 结合药 物 游离药物 代谢失活 代谢活化 失活产物 转运形式 组织结合 排泄 治疗效果 刺激 引起不良反应的 作用部位 毒副反应 刺激

药物的 ADME 吸收：药物从给药部位进入循环系 统的过程 （ f=100% ） f 取决于药物理化性质

常用参数 生物利用度（ bioavailability) ：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后， 进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶 性和 pKa 相关

3.1 结构与吸收 (Absorption) 被动扩散：大多数药物，  logP 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化扩散：葡萄糖、 B 12, methotrexate 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 模孔扩散： <100Da 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散 消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 小肠：大多数药物 大肠和直肠 门静脉肝脏小肠体循环 肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒） Digoxin ( 进入肝肠循环） 促进胆汁分泌，解毒

口服可吸收的 Lipinski 类药 5 原则 (RO5) 口服药物： MW <= 500 clogP <= 5 H donors <= 5 H acceptors <= 10 90% 的药最多违背一项 Extension: 5. Rotable Bonds <= PSA <= 140 Eg. PSA <= 120 ( 被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB

解离度的影响 Bronsted-Lowry 理论：产生 H+ 酸，接受 H+ 为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体 pH 7.4 环境中可部分解离，解离度由化合物的 解离常数 pKa 和介质的 pH 决定 生理 pH

弱酸性药物在胃液（ pH=1) 中解离度小，容易被吸收，如 Aspirin (pKa=3.5) 在胃中 99% 呈分子型 弱碱性药物在肠道（ pH=7~8 ）中解离度小，如 quinine (pKa=8.4) ，在胃中几乎 100% 呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入 季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据 pKa 和解离度，合理设计药物

3.2 结构与分布 (Distribution) Ecothiopate iodide 抑制胆碱酯酶，作用 于中枢外 硫磷脂 抑制中枢与外围的胆 碱酯酶 季铵化合物难以穿过 BBB 离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快 Butter yellow, 强致癌 偶氮？ Methyl orange: 无致癌作用 hard to penetrate cell membrane 药物经吸收进入血液，通过血 液和各组织间的屏障，转运至 各组织。应使药物分布至靶器 官，并停留必要的时间。 影响因素： 靶位的亲脂性和药物的亲脂性； 药物解离度；与血清和组织成 分的结合程度，肝脏的首过作 用 亲脂性大和解离度小的易在 CNS 分布

3.3 结构与消除 (Excretion) 1. 药物经肾排出（尿） 肾小球过滤（游离态药物），无特异性 近端小管的主动分泌（和 logP 相关） 弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构： 远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性， pKa 和尿液 pH ，药物浓度差 2. 药物经胆汁排出（粪便） 具有极性基团，较高的分子量（ >300Da ） R 1 =H ， CH 3 ， n=1~5 R 3 =COOH,SO 3 H, SO 2 NH 2

3.4 结构与代谢 (Metabolism) 药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化） Phase I: functionalization reaction ，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水 解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等 Phase II: Conjugation reaction ，在酶催化下， phase I 产物和体系内源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大， 易溶于水和易排出体外的轭合物。 相关的酶 1. 氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯； N- 氧化 胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素 P450 双功能氧化酶（氧化 - 还原） 2. 还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶 3. 水解酶：酯、酰胺的水解 4. 其他： 芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶

3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化 CYP450 符合芳环亲电取代反 应的原理（给电子邻 对位；吸电子间位） 立体位阻较小的部位 两个苯环相同只氧化 一个，不同则氧化电 子云丰富的芳环 与烯烃相同

致突变 diethylstilbestrol 亲电试剂 Aflatoxin B 1 黄曲霉毒素 致肝癌

3.4.2 饱和烃的羟基化 1 、烷基末端碳（  氧化）；次末端碳（  -1 氧化）同时发生 ibuprofen

与 sp2 碳原子 (C=C ， C=O ）相邻的 C 地西泮 diazepam 替马西泮 temazepam 安眠，抗焦虑等 + 喷他左辛 pentazocine 阿片类镇痛药 鼠代谢产物人代谢产物 动物种属有立体选择性差异

3.4.3 胺的氧化 N 脱烃、脱胺 Propranolol 普萘洛尔 non-selective  blocker Treat hypertension, anxiety and panic Banned in Olympics Guanethidine 胍乙啶

3.4.4 含 O 化合物的氧化 phenacetin Paracetamol 解热镇痛作用更强 已完全代替 phenacetin Codeine 镇痛药 吗啡 morphine ， 成瘾性的原因 醇和醛的氧化 生成相应的羰基化合物（醛、羧酸） CH 3 CH 2 OH  CH 3 CHO  CH 3 COOH 乙醛大量积聚和体内大分子生成加成 物，引起细胞毒性、肝脏毒性 CH3OH  HCOOH 甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时 间长，毒性大于乙醇

3.4.5 含 S 化合物的氧化 脱烷基 6-methylmercaptopurine 抗肿瘤药物 活性 脱硫 （ C=S  C=O) S 氧化  亚砜、砜 thioridazine Mesoridazine, 抗精神失常 药理活性 2X

3.4.6 还原反应 C=O 的还原  C-OH methadone Methadol 活性代谢物， t 1/2 =19h 立体专一性还原成手 性烃基， S- 构型 醛氧化成酸比还原成 醇反应更容易 R-NO 2 的还原  R-NH 2 羟胺，毒性大（致癌，细胞毒） 胺 开环失活 Nitrofuanzone 抗菌药 偶氮还原 N=N  NH 2 Sulfasalazine Sulfapyridine 5-aminosalicylic acid 协同作用

3.4.7 水解反应 酯和酰胺，含 OH 、 NH2 、 COOH 药物的前药 水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶 aspirin 水杨酸 地芬诺酯 Diphenoxylate 止泻药 Diphenoxylic acid 止泻 5X

3.4.8 Phase II Biotransformation Phase I ：氧化、还原、水解  极性基团 Phase II ： Phase I 的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物 Conjugation: 内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等 Phase II 共同特点： 1 ）内源性物质活化 2 ）与 Phase I 代谢产物结合（转移酶催化） 可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基 1. 葡萄糖醛酸轭合（最普遍） 葡萄糖醛酸活化型 UDP- 葡醛 酸转移酶 1 位 C 背面进攻， UDP 离去 O-, N-, S- 葡醛酸苷化 轭合物 MW>300  胆汁  肠  粪便 若被肠中水解酶水解  Phase I 代谢物  吸收 肝肠循环，蓄积中毒 大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡 -6- 葡醛酸苷镇痛活性 45X

2. 硫酸酯化轭合 哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应 < 葡醛酸；单酯化 RN-OH, RCONOH 轭合物硫酸酯离去  C + 毒性增加 eg 成人 O- 葡醛酸化，新生儿 O- 硫酸化 猫 II 相代谢主要硫酸化

与甘氨酸、谷氨酰胺轭合 底物为酸性药物或代谢物， 芳香酸主要与甘氨酸轭合 与谷胱甘肽 Glutathione, GSH 轭合强亲核试剂（ SH ），与体 内有害的亲电化合物结合 （亲电化合物与 DNA/RNA/Protein 的亲核 基团结合  细胞坏死、造 血障碍、致癌、致突变、 致畸 ) 亲核取代：卤化物、硫酸 酯、磺酸酯、有机磷酸酯 Michael addition ：芳环缺 电子的化合物、环氧化合 物、  - 不饱和醛 / 酮 乙酰化轭合（伯胺）

药物代谢过程的复杂性和综合性 一个药物多种代谢途径 Phase I & II 是连续的过程