Principles of anticoagulant tratment Prof. A. Inbal Director Thrombosis & Hemostasi, Unit Beilinson Hospital, Rabin Medical Center, Petah Tikva

Pathophysiology of Venous Thrombosis 1821-1902 Rudolf Virchow’s Triad 1. Abnormalities of blood flow Stasis: low grade activation of coagulation factors and platelets - fibrin clot formation 2. Abnormalities of the vessel wall normal 3. Abnormalities of blood composition שמירה מפני קרישתיות מבוססת על פתופיזיולוגיה של הטרומבוס. הראשון שנתן סיבה להיווצרות הטרומבוזות היה Virchow לפני מיליון שנה (היא אמרה). הטריאדה של וירכוב לגורמי טרומבוזוס: הפרעה בזרימת הדם. הפרעה בדופן כלי דם. הפרעה בתוכן הדם. ב-venous thrombosis ההפרעה היא: אין הפרעת דופן, דופן הווריד תקינה. מה שמתקלקל הוא מסתמי הווריד בהמשך, לכן לא צריך לתת טיפול לדופן. מה שלא תקין הוא זרימת הדם – הסיבה העיקרית להיווצרות טרומבוס בוורידים היא סטאזיס בגלל אי-מוביליזציה, סרטן ולחץ של הגוש וכו'. מקבלים אקטיבציה של גורמי קרישה וטסיות ומקבלים קריש של פיברין. אפשר גם לחשוד שיש אבנורמאליות בהרכב הדם (טרומבופיליות). הטיפול בסטאזיס שגורם לטרומבוזיס – מניעת היווצרות קריש הפיברין (אנטי-קואגולנטי).

Treatment of venous thrombosis Inhibition of fibrin formation Vessel wall Inhibition of coagulation factors (heparin/coumadin) נותנים בתחילה הפרין או LMWH ואח"כ קומדין. קומדין – מתנגד לגורמי קרישה מסוימים, וכתוצאה מכך לא יווצר קריש. לא מטפלים בדופן או בטסיות. אם רשמו לחולה עם DVT אספירין (שאינו אנטי-טסיות) – זו שטות. Platelets

Pathophysiology of Arterial Thrombosis 1821-1902 Rudolf Virchow’s Triad 1. Abnormalities of blood flow turbulence (high shear) 2. Abnormalities of the vessel wall: Atherosclerosis, rupture of atheroma: platelets deposition; TF exposure - activation of coagulation factors - clot composed mostly of platelets and fibrin 3. Abnormalities of blood composition ב-arterial thrombosis – יש מחלת דופן כלי הדם (אטרוסקלרוזיס, אטרומה). כאן יש ההיפך מסטאזיס – זרימה מאוד חזקה (עם shear stress והסתעפויות). אטרומה יוצרת חסימה של עורק קורונארי או של עורק במוח (CVA) עקב התפוצצות עם כל ה-foam cells בפנוכו. באזור זה מגיעות הטסיות ונדבקות כדי להגן, עוברות אקטיבציה ואגרגציה, ולאחר מכן ה-TF שבתוך האטרומה יוצר עם פקטור 7 קרישה. הקריש בעורק מורכב מטסיות ופיברין, לעומת קריש בדופן הווריד שמורכב בעיקר מפיברין. במחלת TTP הקריש מורכב מטסיות ו-vWF – לכל מחלה יש פתופיזיולוגיה אחרת. כאן הטסיות הן השחקן החשוב, ולכן הטיפול הוא אספירין או אנטי-טסיות אחר.

Treatment of arterial Thrombosis Inhibition of coagulation (heparin) Ruptured Atheroma Tissue Factor & activation of coagulation בחולים שעושים MI לא יכול להיות שלא יקבלו אנטי-טסיות. בחולים שעושים DVT זו שטות גמורה לתת אנטי-טסיות. הפרין ו-LMWH (ניסו לתת fondaparinux ולא הצליחו). דיכוי הטסיות ע"י אספירין ופלאביקס. Inhibition of platelets (aspirin) Platelet Activation

Antiplatelet drugs Abciximab Integrillin Aspirin Dipyridamole Plavix Inhibition of phosphodiesterase (cAMP ≠ 5’-AMP) cAMP↑→Platelet inhibitor; T ½ - 10h Indirect (hepatic) inhibition of ADP receptor - P2Y12 : ADP-induced platelet aggregation↓; T ½ – 8h Inhibition of Plt COX-1 → inhibition of AA → TXA2 synthesis for Plt life span: 7-10 days GPIIbIIIa inhibitors ארבע תרופות מתוכן משתמשים ב-3: אספירין – COX-1 inhibitor, האנזים שיוצר TX-A2 מ-AA. אם מעכבים אותו אין TX-A2, חומר אקטיבטור של הטסיות ולכן הטסיות אינן עובדות ולא עושות אגרגציה. כל הריאקציות של שחלוף והדבקות קשורות ל-PG. כאשר רוצים לעשות לחולה שמקבל אספירין ניתוח צריך לחכות שבוע (עושה אצטילציה בלתי רוורסיבילית של COX-1), לטסית אין גרעין ולא יכולה ליצור אנזים זה מחדש, ולכן צריך לחכות שהיא תמות אחרי שבוע. חולה שקיבל אספירין ודורש ניתוח דחוף – עושים עירוי של טסיות. אם יש לנו זמן שואלים אותו אם הוא לוקח אספירין ומבקשים ממנו להפסיק שבוע לפני (היום אפשר גם 5 ימים). בדיקה לתנגודת לאספירין היא הוספת AA לפלסמה של החולה (שקיבל אספירין). חוסר תנגודת תראה קרישה ירודה, אך תנגודת תראה חוסר תגובה לאספירין (כמו בנורמה). Plavix – מכוון לרצפטור ל-ADP ע"פ טסיות, זהו אחד האגוניסטים לאגרגציה. הרצפטור הוא P2Y12. נותנים פלאביקס פעם ביום, וגם כאן החסימה בלתי-הפיכה. פלאביקס אינו עובד ישירות (לא יעבוד במבחנה, לא כמו אספירין) הוא פרו-תרופה, שצריכה לעבור בכבד כדי לפעול. כדי לבדוק plavix resistance (אחרי MI שני, למשל) – ניקח את דם החולה, נפיק טסיות (PRP - platelet rich plasma) ונעשה אגרגציה עם ADP (בתוך הפלסמה של החולה יש מטבוליט פעיל) – נצפה לראות קרישה מופחתת לאורך זמן (גרף). חולה שיראה קרישה נורמאלית, סימן שיש תנגודת לפלאביקס (30% בעלי תנגודת לאספירין או לפלאביקס). פלסמה נורמאלית במבחנה עם פלאביקס מבחוץ – כלום לא יהיה. Abciximab, integrillin (אינהיביטור ל-2b3a) – נגד אגרגציה. התרופה עובדת IV ולא PO. יש הרבה סיבות. אפשר לתת רק על בסיס חריף ולא קבוע כמו פלאביקס ואספירין. Dipyridamole – מעכב פוספודיאסטראז, שגורם לכך ש-cAMP מצטבר בתוך הפלסמה ופוגע בתפקוד הטסית, לא מאפשר לה לעבור אגרגציה. הבעיה היא תופעות לוואי של כאבי ראש בלתי נסבלים – החולים מפסיקים את השימוש. ב-APLA הטיפול הוא קומדין לכל החיים, אבל ב-MI ושבצים הטיפול הוא אנטי-טסיות.

Heparins Work Through Antithrombin Without heparin FXa Thrombin AT Unfractionated Heparin UFH Low Molecular Weight Heparin 3 1 LMWH LMWH 2 הפרין וגם LMWH לא עובדים ישירות נגד גורמי הקרישה – הם עובדים ע"י איקטוב של AT-3 (אינהיביטור פיזיולוגי). יש בגוף heparinoid או GAG, דרמטאן/הפראן-סולפאט – הפרינים טבעיים, דרכם AT מעכב גורמי קרישה. כאשר מוסיפים הפרין, התרופה נדבקת ל-AT-3, הוא חסום בנורמה. אם הוא מתקשר ל-GAG או להפרין, הפלומבה הזו יוצאת החוצה ואתר החיתוך שלו נחשף, עכשיו גורם קרישה שיתקרב אליו יחתך. טרומבין ופקטור 10 עוברים אינאקטיבציה באמצעות חיתוך של AT-3. Unfractionated – שרשרת ארוכה לעומת LMWH (16 סוכרים). מעדיפים שרשרת קצרה כי היא תתקשר לפחות פקטורים, ולא תעשה הרבה בלגן. כדי שהטרומבין יהיה מעוכב כמו שצריך הוא צריך להיות מיוצב ולהיות קשור הן ל-AT וגם ל-unfractionated. לכן יצרו תרופה קצרה LMWH שיעכב רק את פקטור 10 ולא טרומבין, כדי שלא יעשה יותר מדי דמם.

Heparins - Treatment Heparin: IV bolus (10,000 units), continuous IV infusion (1,000/hour); Monitoring: PTT: 2 -2.5 fold LMWH: SC, BID (1mg/kg x 2), Monitoring: anti Xa יש מצבים שנותנים הפרין (בעיקר בביה"ח) – בולוס ואז עירוי ממושך. הפלוס הגדול של הפרין הוא שיש בדיקת מעבדה שבודקת פעילותו PTT (מעכב 10 וטרומבין). נרצה שיהיה פי 2. בנוסף להפרין יש זמן מחצית חיים קצרה, כך שתוך שעה לא נראה אותו. יש לו אנטידוט protamine-sulfate – לא משנה. ל-LMWH יש מחצית חיים ארוכה של 18 ש', ואם אדם מדמם ממנו לא יעזור מתן פלסמה, נותנים רק דם. פעילות נוגדת פקטור 10 יכולה רק להצביע על over-dose או under-dose. (?)

Complications of Heparin Bleeding (UH>LMWH) Osteoporosis (UH>>LMWH) Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) UH>LMWH סיבוכים: דימום. אוסטאופורוזיס. HIT – מצב קשה של הופעת טרומבוזות (PE, IVC-thrombosis) יחד עם ירידה בטרומבוציטים לפחות מ-50% מהבסיס. יש טסט שבודק אותו והטיפול הוא כל אנטי-קואגולנט שאינו מכיל הפרין.

Coumadin (Warfarin) Vitamin K inhibitor Inhibits FII, FVII, FIX, FX, PC, PS Dose: tab x 1 /day Monitoring: INR = PTpatient/PTnormal(ISI) Treatment of VTE: INR 2 – 3; Treatment of mechanical valves: INR 2.5 – 3.5 קומדין – מעכב 2, 7, 9, 10, PC, PS. יש לו שני פלוסים: כדור ולא זריקה. יש מוניטור ע"י טסט של internationalized ratio (INR) = PT patient / PT normal. האיזון הוא בעייתי כי הוא מגיב עם כל דבר: אוכל ותרופות, ולכן רמתו מאוד משתנה אם אין ניסיון. נרצה לשמור על INR בין 2-3, ואם יש החלפת מסתמים 2.5-3.5.

protein FII, FVII, FIX, FX vitamin K- reductase glutamic acid residue OH CH3 R FII, FVII, FIX, FX protein CH2 C O OH vitamin K- reductase glutamic acid residue vitamin-KH2 O O2 CH3 CO2 vitamin-K carboxylase R protein O CH2 CH C O OH צריך כל הזמן אספקה של ויטמין K, כי כדי שהם יהיו פעילים צריך שהגאמא-קרבוקסי-גלוטמינים (כתוצאה מקרבוקסילאז מויטמין K) ינעצו בממברנה של הטסיות. בלי ויטמין K יהיה חלבון, אך תפקודו יהיה פגום. vitamin K-epoxide vitamin K epoxide reductase O CH3 R -carboxyglutamic acid residue coumarin

Complications of Coumadin Bleeding Teratogenicity (6-12 weeks of pregnancy- cartilage deformity) Skin necrosis (PC, PS deficiency) סיבוכי קומדין: דימומים (אישה עם דימום תוך בטני). טרטוגני – אישה עם DVT (OPE) נכנסה להיריון והיא על קומדין. אומרים לה להפסיק קומדין ע"י זריקה של ויטמין K (תוך 8 שעות אין קומדין). היא חייבת טיפול מלא במשהו אחר – קלקסאן (זריקות תת-עוריות פעמים ביום). לתת הפרין כל ההיריון זה בעיה – צריך אישפוז IV ממושך ובנוסף זה יעשה לה אוסטאופורוזיס. אישה עם מסתמים – אסור להיכנס להיריון. אם היא שמה קצוץ ונכנסת להיריון – נותנים לה switch therapy – מפסיקים קומדין בשבועות הקריטיים להתפתחות העובר: בין שבוע 6-12 עושה שקיעה בעצמות, פגיעה בסחוסים saddle nose, ומשבוע 36 ואילך זה עושה דימום (אי-בשלות של הכבד בשל דיכויו עם קומדין ולכבד לא יהיו גורמי קרישה), בזמן הזה היא מקבלת הפרין (קלקסאן לא טוב למסתמים). Skin necrosis – בחסר של PC או PS הטרוזיגוטי אצל מבוגרים או בתינוקות עם מצב הומוזיגוטי (סופר-נדיר) שגורם לתמותה. בגלל skin necrosis לא מתחילים במינון גבוה של קומדין אלא נמוך.

New Antithrombotic Drugs

Fondaparinus Idraparinux (Oral) Rivaroxaban Apixaban תרופות חדשות Pentasaccharide – תרופה שהיא LLLLMWH (הפרין במשקל מאוד נמוך) – רק חמישה סוכרים. Fondaparinux - מאושרת בכמה מדינות. Idraparinux – בשלבים אחרונים של מחקר קליני. הם אנטי-10 לא ישירים עם פחות דימומים וקשירה לחלבונים אחרים, ניתנים IV (חסרון). פנטאסכרידים נוספים שעובדים באופן ישיר – rivaroxaban, apixaban. (Oral) Rivaroxaban Apixaban

Ideal X X X X X X X X נרצה שתרופה תינתן PO, תתחיל לעבוד מיד (לא כמו קומדין), שלא יהיה צורך לעשות מוניטורינג (שהחולים לא יגיעו לביה"ח), שלא תהיה אינטראקציה עם אוכל ותרופות, שיהיה אנטידוט, שיעשו אינהיביציה על הקריש ולא רק עם קומדין. הפרין – לא עונה על כל הקריטריונים, בקיצור: תרופה גרועה. LMWH – עובד מיד עם predictable response, לא צריך בדיקת מעבדה. הוא לא ניתן דרך הפה ולא ניתן לסתור אותו. Pentasaccarid – זנב קטן, עובד מיד, ניתן לחיזוי, לא עושה HIT. Warfarin – גרוע ביותר, הפלוס היחידי הוא שהוא ניתן דרך הפה ולא עושה HIT. פשוט תרופה גרועה.

Drug TFPI/NAPc2 Pentasaccharrides: Indirect Xa inhibitors - Foundaparinux, Idraparinux; Direct Xa inhibitor: Rivaroxaban, Apixaban התרופות הניסיוניות מפותחות נגד TF, 7a, 10 והטרומבין (לא לזכור). Direct Thrombin inhibitors: Hirudin, Bivalirudin, Argatraban Oral: Ximelagatran, Dabigatran Clot formation

Ideal X X X X X X X X X X X X X X X X DTI/AXa תרופות אלה לא עושות HIT, הפיכות ומעכבות טרומבין קשורים לקריש – עד שהם יצאו, מה שיש לא מספיק. מה אתם עושים במצב כזה: אישה צעירה, ברקע יש לה מחלת cystic fibrosis ופתאום יש לה כאבים ונפיחות ברגל ימין. מה עושים? Duplex – מאבחנת אם יש או אין טרומבוס בווריד. מוצאים המוסטאזיס (בצקת) – נותנים קלקסאן ויתנו לה קומדין בעתיד. היא עושה סימני צד – מופיע בצד ימין fascialis (שיתוק עצב הפנים) והיא מתלוננת שהיא לא יכולה לעמוד ולהחזיק – רואים חולשת יד ורגל בצד ימין (המיפלגיה). זה מכוון למוח עם אירוע עורקי, לעומת זאת היה לה אירוע וורידי מהרגל. איך מקשרים אותם זה לזה? APLA – אבל זה קרה בו"ז, ולכן לא הכי הגיוני. Paradoxycal emboli – הדם בלב בא מימין לשמאל בנורמה. אם הדם עובר מצד ימין לשמאל לפני שאר הגוף ומשם למוח – יש VSD. לאישה היה patent foramen ovale (20% באוכ' נורמאלית), כאשר עושים ולסלבה (שירותים או ווט-אבר), יש לחץ אינטרא-טורקאלי והדם עובר מפרוזדור ימין לשמאל (לא דרך החדר), ולכן מפרוזדור שמאל הוא הגיע למוח וזה מה שהיה לה. נוכיח foramen ovale באקו (נוכיח בטרנס-אסופגיאלי – יותר מדוייק). זה שיש foramen ovale לא אומר שיש shunt. יש טסט שמוכיח shunt – trans cranial dopler. עושים מבחן Bubbles – מזריקים חומר לווריד פריפרי, אם יש שאנט רואים בועות במוח, זו הוכחה חד-משמעית שיש שאנט. - "איך נעלמות הבועות?". - "זה אני לא יודעת באמת". האישה צריכה לקבל אנטי-קואגולנטים. מקרה נוסף: נולד תינוק, עושים ברית והוא מדמם. מביאים אותו לבי"ח עם 5 המוגלובין. ניתן לו דם (אפילו שתינוק יכול לא לפתח אס"ק עם המוגלובין 5). עושים PT ו-PTT – קיבלו PTT מעל 100. במשפחה אף אחד לא מדמם. בודקים פקטור 8 (ירד ל-0.5) – ויש אבחנה. לא מפריע לכם שאין סיפור משפחתי? ב-30% מהמופיליה יש מוטציה דה-נובו. האם נבדוק לו פקטור 11 (היתה טראומה של ברית) – לא יכול להיות סיפור של דימום רציני עם ירידה ב-Hb. הם ידממו באזורים עשירים במע' פיברינוליטית (פה, לוע). פקטור 11 מפעיל חלבון שמעכב מע' פיברינולוטית (TAFI), מע' הפיברינוליזה משתוללת, ואם המע' הזו שולטת בריריות, הרי שחסר ב-11 בא לידי ביטוי שם מבחינת הדימום. מקרה נוסף: בת 70+ מגיעה בגלל שבחודש האחרון היא מדממת מהפה (עם ובלי צחצוח). מעולם לא דיממה קודם. ברקע עשו לה אבחנה ומצאו IgG-kappa 3 גר' (תאי פלסמה פתולוגיים שמייצרים שבט אחד: monoclonal gammopathies, myeloma, plasma cell dyskrasia). עשו PT, PTT, תפקידי טסיות – תקין, זמן טרומבין – מאורך פי 3-4. [הבעיה בפקטור 13 – דימום מלידה וזמן טרומבין תקין.] מצאו כמות תקינה של פיברינוגן, אך משהו בתפקוד שלו לא בסדר. החלבון המונוקלונאלי יכול להפריע לתפקוד הפיברינוגן בשלב הפולימריזציה והאבחנה היא לפי זמן טרומבין מאורך. הקליניקה הקלאסית – דימום מריריות. אין שום טיפול מלבד הורדת המקטע המונוקלונאלי. הוא עושה גם acquired vWD. יש חולים שהמקטע נדבק לפיברינוגן, יש שנדבק ל-vWF, כך שהביטוי יהיה שונה (כמו vWD) וכו'. ב-scurvy כל תפקודי הקרישה תקינים ומדממים מאוד (vascular purpura). X X X X X X X X DTI/AXa