糖尿病口服降糖药治疗 中南大学湘雅医院内分泌科 雷闽湘

多重病理机制导致高血糖 改编自 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795.  Wolters Kluwer Health 胰岛 α 细 胞 脂解作用增强 葡萄糖重吸 收增加 胰高血糖素 分泌增多 肝糖生成增多 神经递质功能障碍 葡萄糖摄取减少 胰岛 β 细胞 肠促胰素反应减低 高血糖 胰岛素分泌受损 多重病理机制导致高血糖

DPP-4 抑制剂 : 新的治疗选择 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S 延缓肠道吸收葡萄糖 磺脲类 格列奈类 α- 糖苷酶 抑制剂 二甲双胍 促进胰岛素分泌 治疗 2 型糖尿病 （胃肠道反应） （低血糖） DPP-4 抑制剂 慢性 β 细胞功能异常 α 细胞功能失调 （葡萄糖依赖性降低血糖、 低血糖风险小、 不影响体重） 噻唑烷二酮 改善胰岛素抵抗 （体重增加） 减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗

口服降糖药物 分类 – 促胰岛素分泌剂：磺脲类和格列奈类、 DPP- Ⅳ抑制剂 – 非促胰岛素分泌剂：双胍类、噻唑烷二酮类、  - 糖苷 酶抑制剂 在饮食和运动的基础上及时采用药物治疗 常需要不同作用机制的口服药联合治疗

双胍类药物 主要药物：盐酸二甲双胍 作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出 降糖效力： HbA1c 下降 1%-2%

双胍类药物 其他作用： – 减少肥胖 2 型糖尿病患者心血管事件和死亡率 – 防止或延缓 IGT 向糖尿病的进展 – 降低体重 不良反应 : – 胃肠道反应 – 乳酸酸中毒（罕见）

双胍类药物 注意事项 – 与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险 – 禁用于肾功能不全 * 、肝功能不全、严重感染、严重缺 氧或接受大手术的患者 – 使用碘化造影剂时，应暂时停用 肾功能不全：血肌酐水平男性 >133umol/L ，女性 >124umol/L 或肾小球滤过率 <60ml.min m 2 )

磺脲类药物 主要药物 – 格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美 脲 作用机制：刺激胰岛  细胞分泌胰岛素 降糖效力： HbA1c 下降 1%-2%

磺脲类药物 不良反应 – 使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功 能不全者 – 体重增加 注意事项 – 肾功能轻度不全者可选用格列喹酮 – 依从性不好者可选择每日一次服用的药物

格列奈类药物 主要药物 – 瑞格列奈、那格列奈 作用机制及特点 – 刺激胰岛素的早期分泌 – 吸收快、起效快和作用时间短 降糖效力： HbA1c 下降 1.0% ～ 1.5% 不良反应 : – 可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻

噻唑烷二酮类药物 主要药物 ： – 罗格列酮、吡格列酮 作用机制： – 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 降糖效力： HbA1c 下降 1%-1.5%

噻唑烷二酮类药物 不良反应 : – 体重增加、水肿 – 增加心衰风险 – 单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使 用可增加发生低血糖的风险

α- 糖苷酶抑制剂 主要药物 – 阿卡波糖、伏格列波糖 作用机制 – 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖， 进而改善空腹血糖 – 适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的 患者 降糖效力： HbA1c 下降 0.5% ～ 0.8%

α- 糖苷酶抑制剂 其他作用： – 不增加体重 – 阿卡波糖可防止或延缓 IGT 进展为 2 型糖尿病 – 可能降低 IGT 者发生心血管疾病的风险 不良反应 : – 胃肠道反应

什么是胰高血糖素样肽 -1 （ GLP-1 ） ? 包含 31 个氨基酸的多肽 在胃肠道 L 细胞（及后脑 / 下丘脑神经元）中，由 胰高血糖素原剪切而来 由摄取的食物刺激分泌 Incretin 家族成员 –Incretins 是一组天然的糖调节多肽 –GIP ( 葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员

Lys DPP-IV HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220– 型糖尿病患者 (n=6) 健康个体 (n=6) i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l) Intact GLP-1 (pmol/l) Time (min) – t ½ = 1.5–2.1 minutes (i.v. bolus 2.5–25.0 nmol/l) 酶切 高清除速率 (4–9 l/min) 内源性 GLP-1 由于半衰期极短， 临床应用受到限制

如何使 GLP-1 的治疗成为现实？ 抵抗 DPP-IV 降解的 GLP-1 类似物 （ GLP-1 受体激动剂， Incretin 拟似物） 如 Liraglutide ， Exenatide 目的： 提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求 抑制 DPP-IV 活性 （ DPP-IV 抑制剂， Incretin 增强剂） 如 Vildagliptin ， sitagliptin 目的： 防止内源性 GLP1 降解，提高血浆浓度

DPP-4 抑制剂通过调节 α 及 β 细胞功能 降低血糖 选自 Drucker 和 Nauck, 2006; Idris 和 Donnelly, 2007; Barnett, 2006 食物 摄入 胃 胃肠道 肠 α 细胞： 胰腺 净效应： 血糖 β 细胞 : DPP4 抑制剂 胰岛素释放 增加和延长 GLP-1 和 GIP 对 β 细胞的作用： 增加和延长 GLP-1 对 α 细胞的作用 : 胰高血糖素分泌 肠促胰素

口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类）  - 糖苷酶抑制剂 双胍类 噻唑烷二酮类

类别机制优势劣势费用 双胍类 激活腺苷酸激酶  肝葡萄糖输出 经验丰富 无低血糖 体重无影响 ?  CVD 胃肠道反应 乳酸性酸中毒 维生素 B-12 缺乏 禁忌症多 低 磺脲类 / 格列奈 类 关闭 KATP 通道  胰岛素分泌 经验丰富  微血管风险 低血糖 体重增加 ? 心肌缺血预适应 频繁剂量调整 低 噻唑烷 二酮类 激活 PPAR-   胰岛素敏感性 无低血糖 持久有效  TG,  HDL-C ?  CVD ( 吡格列酮 ) 体重增加 水肿 / 心衰 骨折 ?  心梗 ( 罗格列酮 ) ? 膀胱癌 ( 吡格列酮 ) 高 a- 糖苷 酶抑制 剂 抑制 a- 糖苷酶 减慢碳水化合物的 吸收 无低血糖 非全身性作用药  餐后血糖 ?  CVD 胃肠道反应  A1c 疗效一般 频繁剂量调整 中 各类降糖药物的机制、优劣势及价格 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care Jun;35(6):

类别机制优势劣势费用 DPP-4 抑制 剂 抑制 DPP-4 活性 增加活性肠促胰素 （ GLP-1 ， GIP ）浓度 无低血糖 耐受性良好  A1c 疗效一般 ? 胰腺炎 荨麻疹 高 GLP-1 受体 激动剂 激活 GLP-1 受体  胰岛素，  胰高血 糖素  胃排空时间  饱腹感 体重下降 无低血糖 ? β 细胞重量 ? CV 保护 胃肠道反应 ? 胰腺炎 甲状腺髓样癌 需要注射 高 胰淀素类似 物 激活胰淀素受体  胰高血糖素  胃排空事件  饱腹感 体重下降  PPG 胃肠道反应  A1c 疗效一般 需要注射 低血糖，除非 同时减少胰岛素 剂量 频繁剂量调整 高 胆汁酸螯合 剂 结合胆汁酸  肝葡萄糖合成 无低血糖 非全身性作用药  餐后血糖  CVD 事件 胃肠道反应  A1c 疗效一般 频繁剂量调整 高 多巴胺 -2 激 动剂 激活多巴胺受体 调节下丘脑对代谢的 控制  胰岛素敏感性 无低血糖 ?  CVD 事件  A1c 疗效一般 头晕 / 晕厥 恶心 疲乏 高 各类降糖药物的机制、优劣势及价格 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care Jun;35(6):

胰岛素治疗的机制、优劣势及 价格类别机制优势劣势费用 胰岛素 激活胰岛素受体  外周葡萄糖摄 取 普遍有效 理论上无限疗 效  微血管风险 (UKPDS) 低血糖 体重增加 ? 有丝分裂作 用 需要注射 需要培训 “ 羞耻感 ” 不同 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care Jun;35(6):

药物治疗的 目的

全世界 1/3 患者的死亡不是由于疾病本身， 而是不合理用药所致。 ——WHO 药品安全问题是患者死亡的重要原因 1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279: 国家食品药品监督管理局官方数据 3. 杨建哲等. 延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79. ADR ：不良反应 不良 反应 住院患者 ADR 死亡率 0.32% 1 每年致死性 ADR 超过 1 万例 1 居人口死亡原因排名第 4 位 1 ADR 中处方药占 97.4% 2 每年因不良反应入院 250 万 3 每年因不良反应死亡 19.3 万 3 美国美国 中国中国

降糖药中的严重不良反应事 件 心血管死亡风险增加 甲磺丁脲 1,2 严重乳酸酸中毒 苯乙双胍 3 肝衰竭 曲格列酮 4 Muraglitazar 王燕燕，中华内分泌代谢杂志 2002;18(1): Meinert CL. Diabetes 19 (Suppl.2):785–830, ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, Nissen SE, et al. JAMA Nov 23;294(20): 心血管死亡风险增加

服药误区 1 、别人服什么药好就跟着服。 每个人的病情不一样，服药有不同 — 个体化治疗 2 、药物有毒不服用。 血糖等代谢指标不正常同样会造成身体 损害 --- 定期检测身体各项指标调整治疗方案。 3 、中药无副作用，西药有副作用。 是药三分毒，任何药物都有一定的副作用，只有 定期监测及时发现药物的副作用，才能最大限度 减少药物对人体造成的损害。

成功的关键 – 研读药品说明 ( 适应症 不良反应 禁忌 慎用 ) – 熟悉药理 药效和药动特点 – 掌握病生 血糖 心血管风险 肝肾胃肠特点 – 应用四步法安全降糖

案例 女， 72 岁， 2 型糖尿病 5 年，现在服二甲双胍 0.5 每 日二次，问现在的药物治疗是否合适？ 答 1 、了解病情：血糖（空腹、餐后），糖化血红蛋 白、肝肾功能、尿蛋白、胰岛功能等 2 、设定治疗目标 3 、选择治疗方案 4 、治疗后复查

中国指南也指出 HbA 1c 控制目标应个体化 中国 2 型糖尿病防治指南 2010 年版. 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2011; 27:

血糖控制目标： 一般为 7% ，需个体化制定 HbA1c < 7.0% ( 平均血糖  mg/dl [ mmol/l]) 餐前血糖 <130 mg/dl (7.2 mmol/l) 餐后血糖 <180 mg/dl (10.0 mmol/l) 个体化的控制目标非常重要 : 更严格的血糖控制 (6.0% - 6.5%) – 更年轻, 更健康的患者 更宽松的血糖控制 (7.5% - 8.0%+) – 老年, 伴发疾病较多, 容易发生低血糖等患者 避免低血糖的发生 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care Jun;35(6):

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