גנטיקה של מחלות נפש

הפרעה נפשית סינדרום או תבנית התנהגותית או פסיכולוגית המופיעה בפרט ומלווה בסבל או פגיעה בתפקוד בשטחי חיים משמעותיים פרספקטיבה היסטורית: (פוקו; תולדות השיגעון בעידן התבונה). פרספקטיבה תלוית תרבות: ישנן הפרעות תלויות תרבות (דרפטומאניה).

אבחון של מחלות נפש 1)שנת 1938 – מחלות נפש מוכנסות לראשונה למגדיר מחלות רשמי. 2)שנת 1952 – מהדורה ראשונה של DSM – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 3)היום - מהדורה רביעית של DSM ה-DSM הוא מגדיר דינאמי מאוד

הקריטריונים להגדרת מחלת נפש (DSM): 1)חריגה מנורמה סטטיסטית מקובלת.(Deviance) 2)התנהגות לא אדפטיבית הפוגעת בחולה. עצמו או בסביבתו (Danger). 3)מצוקה נפשית (Distress). 4)חוסר תפקוד (Dysfunction). The four D’s: * יוצא דופן- פיגור.

גישות להפרעות נפש מודל הגורם החיצוני- כוח חיצוני הוא הגורם (לא בכוחות האינדבידואל). מודל הגורם הפסיכולוגי- הגורם הוא נפשי/פנימי. מודל הגורם הביולוגי- פסיכיאטריה (ביוכימיה), פתוגנים (-עגבת), גנטיקה (-הנטינגטון). * הפרעות נפשיות- דיכאון, חרדה, הפרעות אכילה, סכיזופרניה PTSD ("הלם קרב") ועוד. * קו-מורבידיות של מחלות נפשיות.

הגישה הגנטית- מציאת הגן שגורם למחלה 1)הבנת הבסיס המולקולארי של מחלה 2)מציאת דרכי ריפוי חדשות על סמך ממצאים גנטיים 3)פיתוח מודלים למחלות בבעלי חיים

אלצהיימר משפחתי מחלה אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות גבוהה מערבת 5-10% ממקרי אלצהיימר (גיל<65) 1)שנת 1991 – זיהוי מוטציות בגן APP 2)שנת 1995 – זיהוי מוטציות בגנים presenilin 1/2, המעורבים בחיתוך APP 3)שנת 1993 – זיהוי מוטציות בגן APOE, שמעורב בסילוק 42A  הצטברות של אמילואיד-ביטא גורמת לפלאקים במרכזי זיכרון במוח

אלצהיימר משפחתי: מחלה אוטוזומלית דומיננטית

אלצהיימר משפחתי Kennedy J et al, Science, 2003 אלצהיימר נגרם ע"י פגיעה במטבוליזם של  -amyloid

אלצהיימר ספוראדי המחלה מורשת כתכונה מורכבת שמושפעת ע"י: -גנים רבים (תאחיזה של יותר מ-400 קנדידטים שונים נמצאו). -כל גן תורם מעט למחלה (אפשרות) -סביבה -סיבות אחרות הפנוטיפ של אלצהיימר ספוראדי ומשפחתי הוא זהה, ולכן פותח פתח להבנת המנגנון של אלצהיימר ספוראדי (שאינו ידוע עדיין).

סכיזופרניה מאופיינת בהתקפים פסיכוטיים חוזרים (תסמינים "חיוביים") עם התפתחות ליקוי תפקודי לאורך זמן (תסמינים "שליליים") סכיזופרניה המחלה פוגעת ב - 1% מהאוכלוסייה, בכל העולם. התפרצות המחלה היא בד " כ בין גילאי שיעור גבוה יותר של חולים באזורים עירוניים, צפופים ועניים. תורשתיות של המחלה : 13% מהאחים/תאומים לא זהים של אח חולה הם חולים בעצמם 46% מתאומים זהים לתאום חולה הם חולים בעצמם

סכיזופרניה

Di George's syndrome * deletion of a small piece of Chromosome 22 * 30% develop Schizophrenia. The gene COMT (Ch 22): effects dopamine activity in the brain (deleted in patients). Abnormal Dopamine activity causes Schizophrenia (Parkinson..)

Microdeletion and microduplications contribute to illness Science 2008

דיכאון "ההצטננות של פסיכיאטריה" שכיחות באוכלוסיה: 10-25% בנשים 5-12% בגברים הערכה: 'בכל שנה סובלים כ-15% מהאוכלוסייה האמריקאית מדיכאון' דיכאון נפוץ בכל שכבות האוכלוסייה וכל גילאים, תופעות חמורות יותר בגיל הביניים והזקנה

חוסר אונים נרכש גורם לדיכאון psy221depression.htm#learnedhelplessnesstheorpsy221depression.htm#learnedhelplessnesstheory Seligman, 1975

קנדידטים למצבי "חוסר אונים נרכש" בחיי יומיום -אבטלה -מלחמה -שכול -גירושים -בידוד חברתי -מחלה קשה -כאב כרוני -גורמים אחרים יכולים להיות תורשתיים בלבד או מרכיבים תורשתיים שמשפיעים על היכולת שלנו להתמודד עם מצבים של חוסר אונים

דיכאון אבחון - לפחות שבועיים של לפחות 5 מהסימפטומים הבאים: - מצב רוח ירוד - אנהדוניה - חוסר תיאבון וירידה במשקל - הפרעות בשינה - שינוי פסיכומוטורי - ירידה באנרגיה - אשמה וירידה בערך עצמי - אובדנות האבחון נעשה על סמך התנהגות בלבד; אין בדיקות מעבדה

טיפול נגד דיכאון 1)ללא טיפול נוטה לרוב (אבל לא בכל המקרים) לעבור מעצמו 2)תרופות ממשפחת פרוזאק המשפיעות על serotanin ו- norepinifrin ומעכבות את קליטתם 3)ייעוץ פסיכולוגי (קוגניטיבי/דינאמי) 4)ECT – Electro-Convulsive-Therapy

מעורבות בדיכאון בעיות במערכת הסרוטונרגית קשורות בדיכאון HTT-5 – טרנספורטר של serotonin, שקולט serotonin בסינפסות במח פולימורפיזם בפרומוטר של HTT-5: רצף בקרה קצר – 14 חזרות של בסיסים רצף בקרה ארוך – 16 חזרות של בסיסים

קשר בין הפולימורפיזם בפרומוטור לבין דיכאון?

Lesch, K.P. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region Science 274, (1996). 1)עכברי KO. 2)מבחנים בקופי רזוס. 3) מבחני הדמייה בבני אדם. עדויות לקשר בין הפולימורפיזם בפרומוטור לתגובת סטרס שונה

תיאור המחקר 1) מעקב אחרי קבוצה של 1037 ילדים כל כמה שנים החל מגיל 3. 2) הנחקרים חולקו ל-3 קבוצות על סמך הגנוטיפ בפרומוטר של HTT-5 17% - הומוזיגוטים לאלל קצר 31% - הומוזיגוטים לאלל ארוך 51% - הטרוזיגוטים 3)דווח על אירועים מלחיצים בין גילאים ) ראיונות אישיים עם פסיכולוגים במטרה לזהות אירועי דיכאון בשנה אחרונה

תוצאות המחקר 30% מהנחקרים – לא חוו אירועים מלחיצים 25% מהנחקרים – חוו אירוע מלחיץ יחיד 20% מהנחקרים- שני אירועים 11% מהנחקרים- שלושה אירועי 15%~ מהנחקרים – חוו יותר מ-4 אירועים מלחיצים 17% דווחו על דיכאון בשנה אחרונה

הפולימורפיזם בפרומוטור לא משפיע על מספר אירועי הדחק שאנשים עברו אלא על יכולת ההתמודדות עם אירועים אלה.

תוצאות המחקר Caspi A, Science, 2003 השפעת הלחץ על אנשים הומוזיגוטים לאלל הקצר או הטרוזיגוטים הייתה הרבה יותר חזקה בהומוזיגוטים (והטרו) לאלל קצר – אינטראקציה בין הגן לסביבה משפיעה על התפתחות הדיכאון

סיכום ומבט "גנטי" לעתיד מחקרי תאחיזה מורכבים ויסודיים יותר (SNP arrays). ריצוף והשוואה של גנומים (DNA/RNA-Seq). אפיגנטיקה של תכונות מורכבות. CNVs. הבדל ברמת הביטוי של גנים בין בני אדם.