Alloimmune Thrombocytopenia Clinical Obstetrics and Gynecology vol 48, Number 4

Introduction Maternal circulation Fetal circulation Placenta platelet IgG platelet Immune System Recognizes As foreign Alloimmune thrombocytopenia

Introduction IgG platelet Fetal RES 파괴 Fetal thrombocytopenia Petechiae ICH Death AITRh isoimmunization 유사함

Pathophysiology Definition : Definition : fetal/neonatal platelet count < 150 ⅹ 10 9 /L fetal/neonatal platelet count < 150 ⅹ 10 9 /L maternal platelet alloantibodies maternal platelet alloantibodies Manifestations 의 정도를 결정짓는 인자 Manifestations 의 정도를 결정짓는 인자 Concentration of maternal IgG Concentration of maternal IgG Density of the target antigen on the fetal platelets Density of the target antigen on the fetal platelets Phagocytic activity Phagocytic activity Compensatory ability of the fetal bone marrow Compensatory ability of the fetal bone marrow

Glycoprotein IIIa IIb Ia Ibα

Platelet surface antigen HLA class I HLA class I HPA (human platelet antigen) HPA (human platelet antigen) ABO antigen ABO antigen

Platelet 의 표면 대부분을 HLA antigen 이 차지 -> but, AIT 를 일으키는 주 원인 : HPA (75%) Platelet 의 표면 대부분을 HLA antigen 이 차지 -> but, AIT 를 일으키는 주 원인 : HPA (75%) 왜냐하면 산모의 HLA Ab 는 placenta 조직에 표현되어 있는 HLA Ag 에 의해 흡수됨.-> fetal circulation 에 platelet 을 파괴할 만큼 충분한 HLA Ab 가 들어가지 못함. 왜냐하면 산모의 HLA Ab 는 placenta 조직에 표현되어 있는 HLA Ag 에 의해 흡수됨.-> fetal circulation 에 platelet 을 파괴할 만큼 충분한 HLA Ab 가 들어가지 못함. Anti-HLA Ab 에 의한 AIT : 25% (10-30%) Anti-HLA Ab 에 의한 AIT : 25% (10-30%) ABO mismatch 에 의한 AIT : rare ABO mismatch 에 의한 AIT : rare

Incidence AIT : Platelet count < 150,000 ⅹ 10 9 /L AIT : Platelet count < 150,000 ⅹ 10 9 /L (1% of unselecte neonates) (1% of unselecte neonates) Severe : < 50,000 ⅹ 10 9 /L (25% of neonates with thrombocytopenia) Severe : < 50,000 ⅹ 10 9 /L (25% of neonates with thrombocytopenia)

Frequency of HPA-1a Most common alloantigen in white population : HPA-1a Most common alloantigen in white population : HPA-1a 2 nd common alloantigen: HPA-5b 2 nd common alloantigen: HPA-5b Serologic frequency : 97.5% Serologic frequency : 97.5% HPA-1a negative 인 2.5% 여성 : AIT susceptible -> 이중 6-12% 여성만 AIT HPA-1a negative 인 2.5% 여성 : AIT susceptible -> 이중 6-12% 여성만 AIT In Asian : HPA-4b -1.7% (+) In Asian : HPA-4b -1.7% (+)

Clinical Presentation Neonatal period 에 발현 Neonatal period 에 발현 Petechiae/purpura (90%) Petechiae/purpura (90%) Mean weight : 3000g ( 분만시 ) Mean weight : 3000g ( 분만시 ) Median platelet count : 19 ⅹ 10 9 /L ( 분만시 ) Median platelet count : 19 ⅹ 10 9 /L ( 분만시 ) ICH (8~22%) ICH (8~22%) 20 주 이후에 주로 발생 (16 주 발생도 보고됨 ) 20 주 이후에 주로 발생 (16 주 발생도 보고됨 ) Mental retardation, Death Mental retardation, Death 다음 임신에도 영향을 미침.(recurrence rate >80%) 다음 임신에도 영향을 미침.(recurrence rate >80%) 10% 는 아무 증상이 없음. 10% 는 아무 증상이 없음.

Laboratory Studies Antiplatelet antibody testing Antiplatelet antibody testing PSIFT PSIFT MAIPA MAIPA Platelet antigen typing Platelet antigen typing MAIPA MAIPA DNA-based test DNA-based test

Diagnosis Unexplained thrombocytopenia 를 가진 neonate 에게서 AIT 에 대한 serologic test 가 이루어져야 함. Unexplained thrombocytopenia 를 가진 neonate 에게서 AIT 에 대한 serologic test 가 이루어져야 함. Recommend Recommend Neonate with severe thrombocytopenia Neonate with severe thrombocytopenia ICH with thrombocytopenia in prematurity ICH with thrombocytopenia in prematurity Hx. of familial transient neonatal thrombocytopenia Hx. of familial transient neonatal thrombocytopenia

What tests should be sent of confirm the diagnosis? 일반적으로 neonatal thrombocytopenia 는 maternal thrombocytopenia 와 연관성이 없음. 일반적으로 neonatal thrombocytopenia 는 maternal thrombocytopenia 와 연관성이 없음. However, maternal thrombocytopenia 에서는 full work- up 을 시행하여야 한다. However, maternal thrombocytopenia 에서는 full work- up 을 시행하여야 한다. Fetal head USG -> ICH 확인 Fetal head USG -> ICH 확인 Serologic testing Serologic testing AIT 는 specific platelet-associated antigen 의 fetomaternal incompatibility 를 찾아내야 한다. AIT 는 specific platelet-associated antigen 의 fetomaternal incompatibility 를 찾아내야 한다. Fetal, Maternal blood-> MAIPA test Fetal, Maternal blood-> MAIPA test Fetal, maternal, paternal blood -> platelet antigen typing Fetal, maternal, paternal blood -> platelet antigen typing

Lat. ventriculomegaly -> ICH 로 가정하기 전에 다른 이유를 rule out 해야 함. Lat. ventriculomegaly -> ICH 로 가정하기 전에 다른 이유를 rule out 해야 함. Rapid increase 하는 경우 hemorrhagic process 가 진행하는 것으로 보고 maternal blood 를 platelet alloantibody testing 에 보냄. Rapid increase 하는 경우 hemorrhagic process 가 진행하는 것으로 보고 maternal blood 를 platelet alloantibody testing 에 보냄. Maternal ToRCH titers -> infection 을 R/O Maternal ToRCH titers -> infection 을 R/O Neural tube defects Neural tube defects Fetal hydrops Fetal hydrops Toxoplasmosis / CMV ; amniocentesis Toxoplasmosis / CMV ; amniocentesis

Tesing in a subsequent pregnancy 이전에 AIT 환아를 분만한 부부에게서 다시 임신을 한 경우 이전에 AIT 환아를 분만한 부부에게서 다시 임신을 한 경우 이전 진단이 AIT 가 맞는지 확인하고 이전 진단이 AIT 가 맞는지 확인하고 진단이 불명확한 경우 maternal/ paternal blood 를 platelet antigen mismatch 가 있는지 test 보냄. 진단이 불명확한 경우 maternal/ paternal blood 를 platelet antigen mismatch 가 있는지 test 보냄. Amniocyte / chorionic villus tissue -> DNA typing Amniocyte / chorionic villus tissue -> DNA typing fetal platelet antigen status 확인 가능 fetal platelet antigen status 확인 가능

Management Medical Medical Iv immunoglobulin / steroids Iv immunoglobulin / steroids Surgical (favor in Europe) Surgical (favor in Europe) Uterofetal platelet transfusion Uterofetal platelet transfusion Goal : Prevent antenatal / perinatal ICH Goal : Prevent antenatal / perinatal ICH ICH : mental retardation, fetal /neonatal death ICH : mental retardation, fetal /neonatal death

Steroid 를 투여한 그룹에서 투여하지 않은 그룹보다 유의한 태아의 혈소판 상승을 가져옴. (Karpatkin and colleagues) Steroid 를 투여한 그룹에서 투여하지 않은 그룹보다 유의한 태아의 혈소판 상승을 가져옴. (Karpatkin and colleagues) IV Ig 을 투여한 여성에게서 이전 임신과 비교해서 평균 44.5 ⅹ 10 9 /L 의 혈소판 수치상승을 보이고 ICH 는 없었음. (Bussel) IV Ig 을 투여한 여성에게서 이전 임신과 비교해서 평균 44.5 ⅹ 10 9 /L 의 혈소판 수치상승을 보이고 ICH 는 없었음. (Bussel)

혈소판 수를 30 ⅹ 10 9 /L 으로 유지 혈소판 수를 30 ⅹ 10 9 /L 으로 유지 원인 항원이 없는 혈소판을 자궁내 태아에게 수혈 (umbilical cord 통해 ) 원인 항원이 없는 혈소판을 자궁내 태아에게 수혈 (umbilical cord 통해 ) 20-22wks 에 fetal blood sample 로 plt 수치 측정 -> 1~2wks 에 한번씩 20-22wks 에 fetal blood sample 로 plt 수치 측정 -> 1~2wks 에 한번씩 GA: 6-17wks 동안 매일 prednisone 0.5mg/day 투여 혹은 IV Ig 을 1g/kg 을 weekly 로 투여 GA: 6-17wks 동안 매일 prednisone 0.5mg/day 투여 혹은 IV Ig 을 1g/kg 을 weekly 로 투여

Pletelet donor 의 조건 Pletelet donor 의 조건 Antigen-negative Antigen-negative Carefully washed to remove Antibody Carefully washed to remove Antibody Irradiated (GVHD 예방 ) Irradiated (GVHD 예방 ) Mother : 가장 좋은 donor Mother : 가장 좋은 donor

Delivery 적절한 시기 : 아직 확립되지 않음 적절한 시기 : 아직 확립되지 않음 일반적으로 34 주 -37 주를 권장함. 일반적으로 34 주 -37 주를 권장함. 분만 방법 분만 방법 Fetal plt count >50 ⅹ 10 9 /L ; vaginal delivery Fetal plt count >50 ⅹ 10 9 /L ; vaginal delivery 이유 ; c/sec 이 ICH 를 protect 하지 못함. 이유 ; c/sec 이 ICH 를 protect 하지 못함. Severe thrombocytopenia (< 20 ⅹ 10 9 /L) 으로 치료에 반응하지 않는 경우 : 34 주에 적극적 분만 필요. Severe thrombocytopenia (< 20 ⅹ 10 9 /L) 으로 치료에 반응하지 않는 경우 : 34 주에 적극적 분만 필요. 이때 AIT 치료를 위해 prednisolone 을 쓴 경우라도 34 주전에 Fetal lung maturation 을 위해 dexametazone 을 써야 한다. 이때 AIT 치료를 위해 prednisolone 을 쓴 경우라도 34 주전에 Fetal lung maturation 을 위해 dexametazone 을 써야 한다. Prednisolone 은 placenta 를 통과하지 못함. Prednisolone 은 placenta 를 통과하지 못함.

Screening Not currently considered the standard of care Not currently considered the standard of care “Cost effective” 문제에 대해선 논란이 많음. “Cost effective” 문제에 대해선 논란이 많음. High risk group 을 선별하여서 HPA-1a angtigen 과 HLA-DRw52a 를 test 하는 것을 제안. High risk group 을 선별하여서 HPA-1a angtigen 과 HLA-DRw52a 를 test 하는 것을 제안. 최근 IVF 에서 AIT 발생보고 최근 IVF 에서 AIT 발생보고 HPA-1a (all cases) ; 검사 필요 HPA-1a (all cases) ; 검사 필요

Future Directions Risk factor 를 identification 하는 것 Risk factor 를 identification 하는 것 이전 임신에서 AIT 에 동반된 경우 이전 임신에서 AIT 에 동반된 경우 Optimal Tx. Optimal Tx. IV Ig, dexamethazone, prednisone IV Ig, dexamethazone, prednisone When? Route? Dose? When? Route? Dose? Development of Immunoglobulin Development of Immunoglobulin Like anti-D globulin Like anti-D globulin