Approach to the Thyroid Nodule דר' קרלוס בן-בסט מכון אנדוקריני מרכז רפאי רבין, בלינסון Thyroid nodules גויטר ו-nodule אינם מילים נדדפות, אלא קונספטים שונים.

The Goiters Thyroid gland enlargement Diffuse Goiter Endemic Sporadic Enzymatic defect (congenital) Drug induced (e.g. lithium) Others Graves disease Hashimotos Subacute thyroiditis Nodular Goiter > Solitary nodule Cold or Hot (Toxic adenoma) Solid or Cystic (simple, complex) Painful or not Firm or soft Fixed or not > Multinodular goiter Non toxic Toxic (autonomous function) Retrosternal goiter diffuse goiter גויטר – (אנדמי באזורים של חסר יוד). עבודות מה-WHO מראה שכמעט אין iodine insufficiency. Sporadic – בעייה בייצור הורמון התירואיד, מה שגורם ל-TSH לגרות את תפקוד הבלוטה (זהו GF בשבילה). אחרים – grave, hashimoto, subacute thyroiditis. היום נדבר יותר על nodular goiter: thyroid nodule, solitary nodule – יכול להיות משהו שרואים רק ב-US, אך עדיין סיווגו את זה כאן כ-goiter. הגוש בתירואיד יכול להיות שונה בין חולה לחולה: פעיל וגורם לתירוטוקסיקוזיס, לא פעיל ונראה קשר קל, גוש סולידי או ציסטי, מלווה בכאבים או לא, דבוק לעור או לא, נוקשה או לא. Multinodular goiter – אותו דבר רק שמדובר במס' נודולים בבלוטה. יכולים להיות טוקסיים או לא. הם בד"כ מעל ה-notch של הסטרנום, אך לא חייב.

A 52 y.o. female was found to have an enlarged thyroid on routine physical examination אישה הגיעה לייעוץ בגלל בליטה בבלוטה הרופא הוא אנדוקרינולוג שבודק את הבלוטה מאחורה (יש הבודקים מקדימה - מיעוט). בודקים לפי ה-notch של הסחוס התירואידאלי, יש סחוס של sternum ושרירי ה-SCM מהצדדים. צריך לראות אם הרגשנו נודול, ואם לא זה לא אומר שאין. אנחנו מנסים למשש את ה-sternal notch (מתחת לבלוטה), את הסחוס התירואידאלי ושם בדוקים גושים.

Our patient was found to have a thyroid nodule A discrete lesion within the thyroid gland that is palpably and/or ultrasonographically distinct from the surrounding thyroid parenchyma יש לחולה גוש והגדלה. הגדרת נודול – לזיה שניתן להגדיר מבחינת הגבולות (לא דיפוזי), אך לא תמיד ניתן למששו. הרבה פעמים מגלים באקראי ב-US. יש כאן תמונות של נודולים נראים לעין לעומת סמויים.

But…what is really a thyroid nodule ? Benign nodules (colloid, adenomatous hyperplasia) Cystic lesions (colloid, thyroglossal duct cyst) Adenomas (Follicular, Hurthle cell) Thyroid cancer (Medullary or non-medullary) Lymphoma of thyroid Others אישה עם גוש – החולה ישר חושד בסרטן. יש אופציות אחרות: קשרים שפירים – colloid nodule או ateromatous hyperplasia. ציסטות – קשר שפיר, בעיקר אם זו ציסטה פשוטה (יש גם מורכבות שחלקן סולידיות וחלקן ציסטיות – הסולידי יכול להיות ממאיר). Thyroglossal duct cyst– רקמה אמבריולוגית ממנה יוצאת הבלוטה, היא עוברת בד"כ אובליטרציה, ואם לא נוצרת שם ציסטה. Adenomas – גוש שפיר נוסף. Follicular ו-hurthle. סרטן תירואיד – המקום יכול להיות תאים פוליקולאריים או פארא-פוליקולאריים non-medullary. גידולים אחרים כמו לימפומות.

About thyroid nodules The prevalence of palpable thyroid nodules in iodine sufficient areas is 5% in women and 1% in males The prevalence of thyroid nodules in random ultrasound is 19-67 % (higher in female and elderly) Thyroid cancer may occur in 5-10% of thyroid nodules The etiology is poorly understood and depends on type of nodule (RET mutation in thyroid cancer, activating mutation of TSH receptor in toxic adenoma etc). There may be a familial predisposition. שכיחות נודול שניתן למצוא במישוש היא 5% (באזורים עם יוד, אחרת הרבה יותר קל לראות). בממצא אקראי ב-US רואים קשר באופן יותר שכיח – עד 67%. זוהי כמעט אפידמיה – מאוד נפוץ וצץ ב-US בבדיקה שגרתית. שימוש לא מבוקר של US גורם לבעיה גדולה. לפי סינדרום, כ-5-10% מהנודולים ממאירים (הוא חושב שפחות). ככל שעושים יותר US שכיחות הסרטן יורדת. האתיולוגיה של הנודולים כמעט אינה ידועה. יש נודולים שמופיעים במשפחות, אבל אין גן שניתן להצביע אליו כגורם ל-nodular goiter. ב-toxic adenoma ראו מוטציות activating ברצפטור ל-TSH במקרים בודדים. בסרטן תירואיד יש כ-1-2 גנים שמצאו (כמו RET).

Clinical Presentation A palpable lesion found by self- or medical examination A non-palpable nodule found on imaging for unrelated reasons, mostly hypothyroidism and bolus (incidentaloma) Work-up for hyperthyroidism An acute painful nodule (hemorrhagic cyst) קליניקה באופן הכי שכיח החולה ממשש את הנודול או שהוא מתלונן על צרידות ורופא אא"ג מצא את הממצא. קשרים שלא ניתן למשש מתגלים פעמים רבות ע"י US שבוצע מסיבה אחרת. חולים עם היפר-תירואידיזם – צריך לאבחן מדוע (grave, toxic adenoma, היפרתירואידיזם). חולים עם בליטה שמופיעה תוך יום ועוברת אחרי 2-3 ימים. יכול להיות נודול או ציסטה שדיממו בתוכם.

Thyroid Imaging

Neck Ultrasound הדמייה שמים את המתמר על הצוואר, כך שהכי גבוה רואים עור, פציות של שרירים, איסטמוס ואז את הקנה עם האוויר (חץ). אם מסתכלים מהצדדים – רואים את האונות של התירואיד (העיגולים בצדדים הם הקרוטיד). בצד ימין של הבלוטה (למטה משמאל) רואים נודול, ומזוויות אחרת (למטה מימין) רואים אותו שוב.

נודולים יכולים להיות סולידיים או לא. יכולה להיות ציסטה פשוטה שכולה נוזל (שחורה / כהה כמו אוויר בקנה). רואים מימין שיש נוזל בחלק העליון של התמונה – כאן זו complex cyst כי יש חלק מוצק וחלק נוזלי.

עוד US עם עור, איסטמוס, אונה ימני, קרוטיד ודופן של הגוש עבה – המרכז ציסטה (נוזלי).

הכניסו מחט לציסטה וראו שהיא מלאה דם – הקליניקה היתה כאב שנעלם תוך 72 שעות.

Neck CT לעתים צריך CT מעבר ל-US. בד"כ לא. התירואיד מסומן בחץ. בתמונה הימנית רואים גוש גדול ולא אחיד.

US הוא לא טכניקה טובה לגויטר רטרו-סטרנאלית – אפשר לראות אונה ימנית שנכנסת למדיאסטינום, אך לא רואים מה הולך במדיאסטינום. אז עושים CT כדי לראות retro-sternal goiter.

CT עם בלוטה בתוכה יש גוש. איך נדע עם רטרוסטרנאלי או לא? רואים את הקלוויקולות שתיכף מתחברות, אם נרד טיפה נראה את ה-sternal notch, כלומר אנחנו בפתח הכניסה למדיאסטינום.

חולה מצד ימין עם רטרו-סטרנאל גויטר גדול, שתופס את כל החלק העליון.

מפלצת – retro-stenal goiter שנכנס לתוך בית החזה והוא בגודל של הלב. יש פרזנטציה מגוונת.

Our patient has a solitary nodule and asks you about its significance Mass effect ? Thyroid function ? Benign or malignant lesion ? החולה שלנו הגיעה עם מסה קטנה, נודול של 2-2.5 ס"מ. כשניגשים לבדיקת הנודולים בתירואיד צריך לברר קלינית: האם הגוש גורם להפרעה תפקודית (היפרתירואידיזם)? האם הוא לוחץ על הקנה או הושט? האם הוא מפריע פסיכולוגית או קוסמטית לחולה? ממאיר או שפיר? האם צריך להוציא או לא? Non-palpable nodules have same risk of malignancy as palpable nodules

Mass effect חולה עם קשר קטן, חולה עם קשר יותר גדול, ויותר גדול... Hyperfunction – נדע לפי בדיקות מעבדה.

Clinical consequences of mass effect Cosmetics Psychological distress Dysphagia (Barium swallow) Tracheal compression (Flow loops) Pumberton sign Hoarseness המסה הזו יכולה להפריע קוסמטית, פסיכולוגית, יכולה לעשות דיספאגיה (גדול ונוקשה, לא גמיש). איך נדע אם הדיספאגיה אמיתית? לבדוק בבאריום. היצרות של הקנה – נראה ב-CT (לא ב-US). ההיצרות משמעותית אם הקוטר פחות מ-1 ס"מ, ואז יהיו בעיות נשימה. ניתן לראות בספירומטריה את ה-flow loops, העקומה התחתונה בתפקודי הריאות. Pumberton sign – אם הגויטר גדול מדי הוא יכול ללחוץ על הכלי הדם. כאשר מרימים את ידי החולה ופתאום החולה מתחיל להיות גדוש עד התעלפות, סימן שהגויטר תקוע – הוא לא ראה את זה, אך זו שאלה של מבחנים. צרידות – לא בגלל לחץ על העצב, אלא בשל הסננה לתוך העצב. זהו סימן מאוד לא טוב, שמעלה חשד לממאירות בתירואיד.

Dysphagia באריום – רואים את הלחץ מהגוש על הושט (היא די פתוחה למרות זאת).

Tracheal compression רואים את הקנה (שחור קטן), וכנראה יש כאן 6 מ"מ על 10 מ"מ – היצרות משמעותית. צריך להוציא את זה, אלא אם האדם זקן.

Algorithm for work-up of thyroid nodules Our patient has a single nodule 2.5 cm diameter with no mass effect. What’s next ? Algorithm for work-up of thyroid nodules החולה מראה גוש אחד של 2 ס"מ (solitary goiter) ולא גושים מרובים. מה עושים? האם יש לה הפרעה תפקודית בנוסף לגויטר ("כינים ופשפשים" – כנראה זה נפוץ במרפאות אנדוקרינולוגיות) – רוצים לעלות על היפר'. TSH. ציטולוגיה. Apply to all palpable nodules and those non-palpable larger than 1 cm

Palpable/Nonpalpable Nodule Palpable/Nonpalpable US TSH Hypo/Normal Hyper Scan שלבים: איפיון הגוש (ציסטה, נמוש וכו') עושים US. במקביל: בדיקת תפקוד הגוש. מסתמכים הרבה פעמים על הקליניקה, אבל הכי טוב לעשות במקביל US יחד עם TSH. מקבלים תשובה של היפרתירואידיזם או אאותירואידיזם/היפותירואידיזם. היפרתירואידיזם – רוצים לראות אם זה כינים ופשפשים או בעיה אחת (אולי זה grave + נודול). במיפוי נראה אם מדובר בגוש חם או קר.

(Technetium Thyroid Scintigraphy) Functional Imaging (Technetium Thyroid Scintigraphy) רואים חולה עם multinodular goiter בתמונה העליונה משמאל. למעלה אלה בלוטות הרוק, למטה רואים קשר חם (שחור) ויש אזור פוטופני שמתאים לגוש קר (לבן).

Hot nodule Cold nodule Cold nodule Toxic adenoma מצד ימין רואים גוש, למטה רואים נודול עם דיכוי של האונה השמאלית שלא כ"כ רואים אותה. מצד שמאל רואים קשר קר בודד וגדול (מיפוי של חולה עם grave), בשאר הבלוטה יש קליטה חזקה. Cold nodule Toxic adenoma

Palpable/Nonpalpable Nodule Palpable/Nonpalpable US TSH Hypo/Normal Hyper Scan ממשיכים עם החולה – יש לה קשר חם. לאחר מכן לא מחפשים ציטולוגיה של toxic adenomas, היא שומרת על דיפ' של תא פעיל, כלומר מרמז על קשר שפיר. סומכים שקשר פעיל אינו ממאיר. אם למשפחה יש קרובים עם סרטן תירואיד, אם החולה היה חשוף לקרינה בשל tinea capitis או היתה לו סרקומה בצוואר נעשה FNI. באופן שגרתי נסיים את האבחון כאן ונטפל. Hot Treat or follow

Treatment of Toxic Adenoma When to treat ? Subclinical hyperthyroidism Overt hyperthyroidism How to treat ? Antithyroid drugs Radioactive iodine Surgery יש הרבה ספרות וגישות שונות על subclinical thyroid disease (היפו' והיפר') – לא תמיד צריך לטפל. ההחלטות הן לרוב אחד על אחד. Overt hyperthyroidism – צריך לטפל. הטיפולים: תרופות אנטי-תירואיד. יוד רדיואקטיבי. ניתוח.

Palpable/Nonpalpable Nodule Palpable/Nonpalpable US TSH Hypo/Normal Hyper Scan FNA אם לחולה היה גוש קר, היינו עושים FNA. גם אם היינו מקבלים TSH תקין או אפילו היפו', לא היינו צריכים לעשות מיפויים, אלא ישר לעשות ניקור (FNA). לפעמים רואים את החולה עם אאותירואיד, ולכן רצים לעשות את הניקור לפני ה-TSH, אך זה לא צריך להיות ככה. Cold Hot Treat or follow

Fine Needle Aspiration Pitfalls of FNA No Quick Diff Not enough follicular cells Non palpable nodule False negatives FNA המזרק והמחט הם רגילים של לקיחת דם. אפשר להלביש אליו מתקן ולהלביש אליו מזרק (אם הרופא רועד). אם הגוש נראה לעין, אפשר לעשות בלי US, אך ממליצים לעשות תחת US לכולם כדי לראות את כל הגושים ולא לפספס, להביא מספיק חומר. יש שיעור מסוים של false negative של 3-5% אפילו עם US. לא מדובר בביופסיה – לא חותכים בשר מהגוש ועושים פרוסות למבט במיקרוסקופ, אלא FNA (למרות שיש רופאים שמתבלבלים) מוציאים טיפות מעטות מתוך המזרק עם חומר קולואידי ודם. מסתכלים על זה במיקרוסקופ – לפעמים אין שם חומר סלולארי, אלא רק נוזל עם קצת מקרופאגים. אנחנו חייבים לראות תאים פוליקולאריים – כך נקבל אבחנה לסרטן. Quick diff - הקפאת החומר עוד לפני שהחולה הולך, וכך יודעים אם יש לנו מספיק חומר (וכך לא צריך להחזיר אותו, כמו שקורה בד"כ).

Palpable/Nonpalpable Nodule Palpable/Nonpalpable US TSH Hypo/Normal Hyper FNA Scan Cold Hot אם יש חומר סלולארי במשטחים התשובה יכולה להיות: ממאיר - ננתח. שפיר – צריך רק מעקב שלא גורם לחנק, הפרעה תפקודית, הפרעה פסיכולוגית או קוסמטית. לא ברור לפי ציטולוגיה – אפשר לחזור על הניקור, ואם עדיין לא יודעים, עדיף להוציא את הגוש. Treat or follow Benign Indeterminate Malignant Follow Repeat Operate

Indeterminate cytology Thyroid cytology Benign cytology: large amount of colloid with few typical follicular cells Indeterminate cytology Few colloid and large amount of follicular cells Large, medium and microfollicular patterns Solid patterns Malignant cytology Intranuclear inclusions, grooves, psamoma, etc High cellular density Papillary patterns Capsular invasion כשיש הרבה קולואיד ומעט תאים והם נראים תקינים - הגוש שפיר. כאשר יש מעט קולואיד, הרבה תאים והם מאוד צפופים – הגוש הוא בכיוון של אדנומה או נאופלסיה. לא תמיד ניתן להבין אם מדובר בצפיפות של תאים, מיעוט קולואיד בגלל משהו סרטני או אדנומטוטי (indeterminant). יש שגשוג, פרו', אין הרבה קולואיד, לא רואים מאפיינים אינטראסלולאריים או מבנים פפילאריים. כשרואים מאפיינים סלולאריים, תבניות פפילאריות, חדירת קפסולה – הגוש סרטני. יש שלושה סוגים של follicular thyroid cancer (לא מדולארי): papillary – תמיד פפילארי. follicular, hurthle –יכולים להיות follicular adenoma או follicular CA והניקור אינו מבחין ביניהם. בשניהם נראה הרבה צפיפות תאים ומעט קולואיד – undeterminded. ההתקדמות היא ע"י הוצאת הגוש (חלקו, לא הכל, כי לא בטוחים) ובדיקת חדירה לקפסולה או לכלי דם. אם כן – קרצינומה, אם לא – אדנומה. Follicular and Hurthel adenomas are diagnosed only upon pathology (capsular and/or vascular invasion)

95% מהנודולים הם שפירים בניקור או היפרפלסטיים, או ציסטות. בסרטן 85% יהיו גידולים פפילאריים, והפוליקולאריים והיתר הם מיעוט.

Normal Thyroid Colloid nodule Papillary Thyroid Cancer חתך תקין של ציטולוגיה של התירואיד – רואים קולואיד, פוליקולים עם תאים פוליקולאריים. בשוליים רואים גידול סרטני של הבלוטה. פסים כמו פרוזדורים ברקמה הם הפפילות.

Risk factors for thyroid cancer תמיד צריך לחשוב אצל חולה עם גוש בתירואיד אם הוא בסיכון לממאירות או לא. נדגיש: פרטים דמוגרפיים של החולה. אם הגוש מעל 4 ס"מ. אם היתה חשיפה לקרינה או רקע היסטורי של סיכון מוגבר. נתונים סונוגרפיים יכולים להבחין בין גוש ממאיר לשפיר. אם יש וסקולאריזציה פריפרית או בתוך הגוש. אם יש הסתיידויות עדינות או גסות (גושים ישנים). מאפיינים קליניים נוספים שלא נכנס אליהם.

גוש בתוכו רואים הפעלת דופלר של US

Treating Thyroid Nodules Surgery: malignancy, hyperthyroidism, mass effect, cosmetic/psychological Radioactive iodine: hyperthyroidism, mass effect Percutaneous ethanol Antithyroid drugs Thyroxine suppression therapy Follow up לא ניכנס לטיפול בנודולים. אם יש צורך בטיפול (ממאיר, חשוד והדיקור לא נותן תשובה, הבעיה קוסמטית, לחץ על הקנה, בעיה תפקודית) הטיפול יכול להיות כירורגי במצבים המוזכרים. אפשר להשתמש בטיפול רדיו' להקטין את הגושים, לטפל בבעיה התפקודית. יש ויכוחים אם טיפול רדיו' מקטין את הגוש (הוא לא חושב: 20-40% יראו הקטנה בעקבותיה תהיה הגעה ל-30-40% מהגודל המקורי). להשאיר את היוד למקרה שלא הולכים לניתוח. האיטלקים בלבד מזריקים אתנול. אפשר לא לטפל בגוש אלא רק בתפקוד. יש שנותנים טיפול באלטרוקסין כדי לדכא את ה-TSH (GF). אם החולה ללא הפרעה בתפקוד (אאותירואיד), זה יכול להשפיע ולהקטין את הגוש.

Thyroxine suppressive therapy יש 6-7 סדרות של עבודות שמראות שנתנו אלטרוקסין על אף שהחולה לא היה היפותירואיד. מעט עבודות היו placebo control. בסה"כ רק ב-3 עבודות ראו תועלת וברובן לא היה. רוב האנדוקרינולוגים לא עושים את זה. Wemeau JL et al. J Clin Endocrinol Metab 87:4928- 34, 2002

Our patient has a benign FNA report Our patient has a benign FNA report. What’s the need for follow-up and how ? False negative FNA in up to 5% (less when US guidance) Changes in functionality Size changes with mass effect Follow-up for functional changes Clinical features Serial TSH measurements Follow-up for anatomic changes by palpation by US very operator-dependent by CT Consider TSH suppression trial Repeat FNA לטווח ארוך: הגוש אינו ממאיר ואינו מפריע לתפקוד ואינו מפריע קוסמטי – להיות במעקב (יש אחוז קטן של false negative) ולעשות עוד ועוד ניקורים – קורה הרבה שלא מגלים בפעם הראשונה. יתכן שה-TSH מתחיל לרדת עם הזמן, הקשר יהפוך לחם ותהיה נסיגה – נטפל בהיפו'. שינויים בגודל (גם בקשר שפיר). המעקב הוא אחר בעיות תפקודיות, קליניקה, TSH פעמים בשנה באופן רוטיני, שינויים אנטומיים – גוש קל למישוש יכול להיות רק במישוש, או להגיע ל-CT אם הגוש הוא retro-sternal וצריך לראות אם הוא גדל עד חסימת הטרכיאה. US הוא Pain in the ass של האנדוקרינולוגים – יכולים להיות תאורים רבים ושונים של כמה רופאים שעושים US על אותו נודול על אותו חולה (גוש אחד הופך לשניים קטנים וכו'). לא ברור אם הגוש גדל או שהמצב דינאמי, אם כן – הגוש ממאיר וצריך עוד ניקור. זו בעיה גדולה להשתמש ב-US למעקב. יש אמצעים להקטין את זה: לעשות שלושה מימדים, לבקש מאותו רופא לעשות US.

תודה רבה