HYPOXIC ISCHEMIC ENCEPHALOPATHY דר עפרה פלג מחלקת יילודים ופגים

Hypoxic ischemic encephalopathy ASPHYXIA ירידה באספקת החמצן הגורמת ל- היפוקסיה היפרקרביה אצידוזיס תוצאה - נשימה אנאירובית, חסר חמור ב- ATP נפל אנרגיה

Hypoxic ischemic encephalopathy 2 – 8 / 1000 לידות בעולם המערבי תמותה: 50% - 25 פגיעה נוירולוגית: 25% ( מכל הדרגות)

AAP ACOB 1996 HIE –הנחיות להגדרה AAP ACOB 1996 HIE –הנחיות להגדרה חמצת מטבולית או מעורבת קשה (pH <7.00) חמצת מטבולית או מעורבת קשה (pH <7.00) בדם טבורי בדם טבורי התמדת ציון אפגר של 3 – 0 ליותר מ- 5 דקות. התמדת ציון אפגר של 3 – 0 ליותר מ- 5 דקות. הסתמנות נוירולוגית כמו הסתמנות נוירולוגית כמו ( התכווצויות, היפוטוניה, COMA ) ( התכווצויות, היפוטוניה, COMA ) מעורבות מערכתית:כליות,כבד,ראות,מעי ולב מעורבות מערכתית:כליות,כבד,ראות,מעי ולב יתכנו מצבים קליניים של NE אשר אינם קשורים ללידה יתכנו מצבים קליניים של NE אשר אינם קשורים ללידה

אספיקסיה חלקית - פתופיזיולוגיה לאחר כשעה לערך - ירידה משמעותית ב - 2 לאחר כשעה לערך - ירידה משמעותית ב - PO 2 ירידה ב - ירידה ב - PH פיזור מחדש של זרימת דם אל אזורים חיוניים פיזור מחדש של זרימת דם אל אזורים חיוניים אברים חיוניים - לב, מוח,אדרנל אברים "בלתי חיוניים" - כליות, מערכת עיכול, עור, שריר, כבד תוצאה- פגיעה איסכמית כפולה לאברים "בלתי חיוניים" המשך התהליך מביא לפיזור נוסף מחדש המשך התהליך מביא לפיזור נוסף מחדש

אספיקסיה חלקית - פתופיזיולוגיה לחלקי המוח החיוניים ביותר הצורכים יותר גלוקוזלחלקי המוח החיוניים ביותר הצורכים יותר גלוקוז המשך חוסר חמצן גורם להפניית זרימת הדם המשך חוסר חמצן גורם להפניית זרימת הדם וחמצן בגלל פעילותם המטבולית הגבוהה : וחמצן בגלל פעילותם המטבולית הגבוהה : תלמוס, גרעינים בזליים, מוח קטן וגזע המוח תלמוס, גרעינים בזליים, מוח קטן וגזע המוח זרימת דם מופחתת למחזור המוחי הקדמיזרימת דם מופחתת למחזור המוחי הקדמי (המיספרות) (המיספרות)

אספיקסיה מוחלטת - נדיר אתיולוגיה - הפרדות מוחלטת של השליה קשר אמיתי בחבל הטבור פתופיזיולוגיה - היפוקסיה מוחלטת שלא מאפשרת פיזור מחדש ולכן הפגיעה מתרחשת באזורים בעלי פעילות מטבולית גבוהה - תלמוס, גזע המוח וגרעיניו ההמיספרות נפגעות פחות אך הנזק המוחי - קשה

PERINATAL ASPHYXIA Redistribution of BP Hypercarbia Blood flow Hypoxemia Heart, adrenal, brain CBF Acidosis Hemorrhage persist Hemorrhage persist Loss of Autoregulation BP Loss of Autoregulation BP CBF CBF Ischemic brain injury Ischemic brain injury

Phases of neuronal death Cellular hypoxia Primary energy failure and cellular depolarization Influx of Na and Efflux of K Influx of Na and Efflux of K Water entry Water entry Cell swelling Cell swelling CELL LYSIS CELL LYSIS

Phases of neuronal death Intracellular accumulation of Ca due to: Intracellular accumulation of Ca due to: a. Activation of neurotransmitter – associated a. Activation of neurotransmitter – associated ion channels ion channels b. Failure of Ca removal by Na / Ca pump b. Failure of Ca removal by Na / Ca pump (energy failure) (energy failure) Accumulation of extra-cellular Glutamate Accumulation of extra-cellular Glutamate (excitotoxic) (excitotoxic) Free radicals Free radicals Imbalanced Prostaglandins Imbalanced Prostaglandins

היפוקסיה היפוקסיה הפרעה ל- uptake של גלוטמט ואספרטט בקורטקס ובגרעינים הבזליים גלוטמט ואספרטט בקורטקס ובגרעינים הבזליים אקטיבציה של תת-קולטנים וחדירות N-methyl-D- aspartate (NMDA) - N-methyl-D- aspartate (NMDA) - Ca++, Na+ Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) - Na+ (AMPA) - Na+ Kainate - Na+ Kainate - Na+

HYPOXIA FREE INTRACELLULAR Ca++ released stores increased influx CYTOSOLIC Ca decreased efflux ACTIVATION OF : PHOSPHOLIPASES PROTEASES PROTEASES ENDONUCLEASES ENDONUCLEASES XANTHINE OXIDASE XANTHINE OXIDASE UNCOUPLES OXIDATIVE PHOSPHORILATION

HYPOXIA - RADICALS FORMATION OXIDATIVE PHOSPHORILATION ( MITOCHONDRIA ( OXIDATIVE PHOSPHORILATION ( MITOCHONDRIA ( ATP DEGRADATION ATP DEGRADATION HYPOXANTHINE ACCUMULATION HYPOXANTHINE ACCUMULATION XANTHINE OXIDASE XANTHINE OXIDASE XANTHINE URIC ACID XANTHINE URIC ACID + + HYDROGEN PEROXIDE HYDROGEN PEROXIDE SUPEROXIDE SUPEROXIDE PROSTAGLANDIN METABOLISM ALLOPURINOL

NITRIC OXIDE - RADICAL & VASODILATER PRODUCED BY IN ENDOTHELIAL CELLS NITRIC OXIDE - RADICAL & VASODILATER PRODUCED BY NO SYNTHASE IN ENDOTHELIAL CELLS NO + SUPEROXIDE NO + SUPEROXIDE PEROXINITRITE PEROXINITRITE OXIDANTS HYDROXYL RADICALS NO2

Delayed neuronal death (6 – 100 post insult) secondary energy failure at 24 – 48 Hrs. Apoptosis Cytotoxic action of activated microglia Seizures This phase is associated with Hyperemia Seizure activity Cytotoxic edema NO production WINDOW 0 – 6 Hours Mitochondrial failure

MILD HIE ) SARNAT( LETHARGYLETHARGY MILD IRRITABILITYMILD IRRITABILITY REFLEXES ++REFLEXES ++ MINOR TONE ABNORMALITIESMINOR TONE ABNORMALITIES COMPLETE RECOVERY AFTER HOURSCOMPLETE RECOVERY AFTER HOURS NORMAL EEGNORMAL EEG 100% NORMAL 100% NORMAL

MODERATE HIE OBTUNDATION OBTUNDATION MARKED IRRITABILITY MARKED IRRITABILITY AREFLEXIA AREFLEXIA DIFFERENTIAL TONE DIFFERENTIAL TONE SEIZURES SEIZURES TYPICAL EEG 70% NORMAL TYPICAL EEG 70% NORMAL

SEVERE HIE COMA COMA SEIZURES SEIZURES RESPIRATORY FAILURE RESPIRATORY FAILURE PROFOUND HYPOTONIA PROFOUND HYPOTONIA DEATH 0% NORMAL DEATH 0% NORMAL BURST SUPPRESSION on EEG BURST SUPPRESSION on EEG

Multiorgan Dysfunction Heart (43-78%) Reduced myocardial contractility, severe hypotension, passive cardiac dilatation, tricuspid regurgitation. Lungs (71-86%) Severe pulmonary hypertension requiring assisted ventilation. Renal (46-72%) oliguriaoliguria and, during recovery, as high-output tubular failure, leading to significant water and electrolyte imbalances. Liver (80-85%) Elevated liver function test results, hyperammonemia, and coagulopathy.hyperammonemia Poor peristalsis and delayed gastric emptying, necrotizing enterocolitisnecrotizing enterocolitis Hematologic (32-54%) increased nucleated RBCs, neutropenia or neutrophilia, thrombocytopenia, and coagulopathy.

HIE- טיפול HIE- טיפול הימנעות ממתן יתר של חמצן (100% / 21% ?) הימנעות ממתן יתר של חמצן (100% / 21% ?) הימנעות מחימום יתר או חום הימנעות מחימום יתר או חום שמירה על ערכי סוכר תקינים שמירה על ערכי סוכר תקינים תרופות נגד התכווצויות תרופות נגד התכווצויות שמירה על ערכים תקינים של אלקטרוליטים שמירה על ערכים תקינים של אלקטרוליטים הגבלת נוזלים הגבלת נוזלים שמירה מפני ערכי ל"ד קיצוניים שמירה מפני ערכי ל"ד קיצוניים שמירה על ערכי PCO2 תקינים שמירה על ערכי PCO2 תקינים

Treatment - Hypothermia Head cooling – rectal temp ºc, 72 hrs. Head cooling – rectal temp ºc, 72 hrs. Total body cooling - 33ºc, 72 hrs. Total body cooling - 33ºc, 72 hrs. Good results for moderate HIE Good results for moderate HIE Start before 6 hours, the sooner, the better Start before 6 hours, the sooner, the better

היפותרמיה מעכבת דהפולריזציה מעכבת דהפולריזציה ירידת ATP ירידת ATP נפל שניוני באנרגיה נפל שניוני באנרגיה לקטט לקטט אמינים מעוררים אמינים מעוררים גורמים דלקתיים גורמים דלקתיים

HIE- טיפול Erythropoietin - - crosses BBB - expressed in asrtocytes after hypoxia Receptors present on brain capillaries Neuroprotectionantiapoptosis Inhibits inflammatory response Ameliorates glutamate induced injury Proven in clinical trials in term and premature infants

HIE- טיפול Melatonin Antioxidant Reduces inflammatory response of microglia Crosses BBB Magnesium sulphate NMDA antagonist Neuroprotective when combined with hypothermia

HIE- טיפול Topiramate Modulates GABA mediated receptors (inhibitory, but excitatory in immature brain) Blocks presynaptic AMPA channels (excitatory) Neuroprotective with Hypothermia Xenon Given as 50% for 1-3 hours Potent inhibitor of NMDA receptor channels (& others) Very promising with hypothermia (70% improvement)

elevated biomarkers elevated biomarkers S100B – asrtoglial protein that leaks S100B – asrtoglial protein that leaks from damaged cells from damaged cells NSE – neuron specific enolase NSE – neuron specific enolase Activin A Activin A Adrenomedullin Adrenomedullin IL-1β IL-1β IL – 6 IL – 6 Also elevated in – IUGR, Infection, trauma, prematurity, steroids, anesthesia

סימנים לנזק עתידי העדר נשימה ספונטנית למשך דקות לאחר הלידה קשור כמעט תמיד לתמותה. העדר נשימה ספונטנית למשך דקות לאחר הלידה קשור כמעט תמיד לתמותה. התכווצויות הן סימן גרוע, בעיקר אם הן תכופות ולא מגיבות היטב ובמהירות לטיפול תרופתי. התכווצויות הן סימן גרוע, בעיקר אם הן תכופות ולא מגיבות היטב ובמהירות לטיפול תרופתי. ממצאים נוירולוגיים פתולוגיים המתמידים מעבר ל- 7 – 10 ימים מרמזים על פרוגנוזה גרועה ממצאים נוירולוגיים פתולוגיים המתמידים מעבר ל- 7 – 10 ימים מרמזים על פרוגנוזה גרועה (היפוטוניה, ריגידיות, חולשה). (היפוטוניה, ריגידיות, חולשה). התמדת קשיים באכילה, בעיקר בגלל שרירי המציצה והבליעה - סימן לפגיעה חמורה. התמדת קשיים באכילה, בעיקר בגלל שרירי המציצה והבליעה - סימן לפגיעה חמורה. אחור בגדילת הראש בשנה הראשונה לחיים. אחור בגדילת הראש בשנה הראשונה לחיים.

Mental development index (MDI) Score of 85 or higher - 40% Score of % Score less than % Psychomotor development index (PDI) Score of 85 or higher - 55% Score of % Score less than % Disabling cerebral palsy - 30% Epilepsy - 16% Blindness % Severe hearing impairment - 6% (at months)