סדנת אדרנל נובמבר 2013

קורס מבוא לרפואה פנימית – שנה ד' סדנת אדרנל

מקרה מס' 1 בת 40, פנתה למרפאה עקב חולשה, סחרחורת, ירידה במשקל, חוסר תאבון ולעיתים בחילה. עברה ברור דרכי עיכול- ללא ממצא. נבדקה ע"י פסיכיאטר שהתרשם שמדובר בדיכאון והחל טיפול תרופתי- ללא שיפור. בבדיקה: ל"ד 100/60, בטן - רכה ללא רגישות. בבדיקות מעבדה: נתרן 130 מאק'/ליטר(תקין: ), אשלגן 4.8 מאק'/ליטר (תקין ).

שאלות ונקודות לדיון: 1) איזו תסמונת אנדוקרינית יכולה להסביר את תלונות החולה? 2) אילו שאלות נוספות יש לשאול את החולה? אילו סימנים נוספים יש לחפש בבדיקה גופנית? 3) מהי הבדיקה האבחנתית למצב זה? אילו בדיקות נוספות כדאי לבצע? 4) מהי הסיבה הסבירה ביותר? מהי האבחנה המבדלת לאטיולוגיה זו? 5) כיצד מטפלים במצב זה?

מקרה מס 1 1.תסמונת אדיסון 2.מחלות רקע-שחפת, HIV תרופות שנטלה לאחרונה-לשלול הפסקה מהירה של סטרואידים מחלות אוטואימוניות אצלה או אצל בני משפחתה פטרת כרונית מוצא רקע למחלה פיטואיטארית קודמת

Clinical Features of Adrenal Insufficiency Chronic syndrome Symptoms: Weakness & fatigue100% Anorexia100% Gastrointestinal symptoms92% Signs: Weight loss100% Hyperpigmentation (primary)92% Hypotension88% Salt craving (primary)19% Postural symptoms 12% Jane Austen Asthenia

Diagnosis Primary adrenal insufficiency: Rapid ACTH test (Synacthen 250  g) Post-stimulation cortisol above 550 nmol/l (20  g/dl) is normal Plasma ACTH levels (metyrapone, insulin induced hypoglycemia )

בדיקות נוספות שיש לבצע תיפקודים פיטואיטארים נוספים פרולקטין LH, FSH, Estradiol, Testosterone TSH, FT4, TT3 GH, IGF1

Adrenal Failure Primary (Addison’s Disease)- adrenal dysfunctionPrimary (Addison’s Disease)- adrenal dysfunction Both GC and MC deficiency;  ACTH. Secondary- Pituitary DysfunctionSecondary- Pituitary Dysfunction Only GC deficiency;  ACTH.

Etiology of Addison’s Disease Autoimmune (80%) Isolated, Autoimmune polyglandular syndrome Type 1 &2, Infections TB, Histoplasmosis, CMV, HIV, syphillis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, and cryptococcosis. Infiltration Amyloidosis, Hemochromatosis Hemorrhage Anticoagulants, trauma, sepsis, surgery, pregnancy, Meningococcemia Infarction

Etiology of Addison’s Disease Metastasis, Lymphoma Bilateral adrenalectomy Drugs Inhibitors of steroidogenesis Increase metabolism of steroid hormones Congenital hyperplasia Familial GC deficiency

Iatrogenic Abrupt withdrawal of Chronic steroid Rx Pituitary Tumor Radiation Surgery Infarct Hemorrhage Secondary Hypoadrenalism (  ACTH)

Autoimmune Addison’s Disease Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1 AR inheritance More common in Iranian Jews Hypoparathyroidism Chronic Mucocutaneous Candidiasis Gonadal failure

Autoimmune Addison’s Disease Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 2 (Schmidt’s syndrome) Incidence:50/10 6 population F>M (X2-3) 3-5 decades High prevalence of other autoimmune diseases (~50%) Autoimmune thyroid disease Type 1 DM Pernicious anemia Vitiligo Alopecia celiac Autoantibodies are common Family history of autoimmunity (40%) Association with HLA B8, DR3 and DR4

Maintenance Hydrocrtisone mg in the morning & 5-10 mg at 4-6 PM or prednisone mg orally once a day Fludrocortisone mg/day (primary) Follow clinical symptoms, weight, B.P., electrolytes Educate patient to increase cortisol dose during stress 3X3 rule. Steroid Alert Cards and bracelets prefilled syringes with 4mg dexamethasone

החולה המתוארת לעיל פיתחה מחלת חום חולפת. בעקבותיה החלה לסבול מבחילה והקאה חוזרת. היא הובאה לחדר מיון במצב של הכרה מעורפלת עם ל"ד 80/40, דופק 120 לדקה. בבדיקות מעבדה: נתרן מאק'/לליטר. 6) מהי האבחנה? כיצד מטפלים במצב זה? 7) כיצד ניתן למנוע סיבוך זה?

Acute Syndrome (Addisonian Crisis) Manifestations: Shock and hypotension Weakness, fatigue, lethargy Muscle, joint and abdominal pain (acute abdomen) Fever, anorexia, vomiting Apathy, Clouded sensorium Hypoglycemia is rare The diagnosis should always be considered in any patient with unexplained shock

Acute Syndrome (Addisonian Crisis) Withdrawal Acute stress –Infection – trauma –Surgery –Dehydration Acute syndrome Hemorrhage Infarct Meningococcemia (Waterhouse-Friderichsen syndrome). Rare in secondary adrenal insufficiency.

Treatment Acute Crisis Hydrocortisone 100 mg IV, every 6-8 hours for 24 hr Correct volume depletion, dehydration, hypotension and hypoglycemia with IV saline and glucose Correct precipitating factors, especially infection As soon as the patient is eating and drinking and off IV fluids add 0.1 mg of fludrocortisone.* This is a life threatening emergency!!!

מקרה #2

מקרה מס' 2 בן 50, פנה למרפאה עקב השמנה, הופעה של סוכרת חדשה, יתר ל"ד וירידה בתפקוד המיני. לציין עישון משך שנים רבות. בבדיקה: ל"ד 160/95, BMI - 30 קג'/מ2, פנים עגלגלות, בצקת קלה בגפיים התחתונות. בבדיקות מעבדה: אשלגן 3.2 מאק/ליטר (תקין ). עקב חשד לתסמונת קושינג בוצעה בדיקת קורטיזול בצום: 600 ננומול/ליטר (תקין ).

שאלות ונקודות לדיון: 1)האם יש צורך בהמשך ברור לתסמונת קושינג? 2)אילו שאלות נוספות יש לשאול את החולה? אילו ממצאים נוספים יש לחפש בבדיקה גופנית? 3) מהן בדיקות הסקר (screening ) המקובלות לאבחנה של תסמונת קושינג?

החלטת על ביצוע מבחן דיכוי לילי עם דקסמתזון 1 מג'. רמת קורטיזול בצום לאחר דקסמתזון 200 ננומול/ליטר. (תקין: 140 > ). מה יכולות להיות הסיבות לחוסר דיכוי במבחן דקסמתזון לילי?

5) בטבלה שלפניך מוצגות מספר תוצאות אפשריות לגבי הפרשת קורטיזול בשתן (UFC) במבחני דיכוי עם דקסמתזון 2 ו-8 מג'. כיצד היית מתקדם בברור בכל אחד מהמקרים?

6)כיצד מטפלים בכל אחד מהמצבים לעיל? 7)באילו מקרים יש לשקול טיפול תרופתי בתסמונת קושינג? 8) באילו מקרים יש לשקול אדרנלקטומיה דו צדדית בטיפול בתסמונת קושינג?

Cushing’s Syndrome- Symptoms Feature% Weight gain91 Hirsutism, acne82 Menstrual disturbances76 Psychiatric dysfunction60 Back pain43 Muscular weakness29  Infections

Cushing’s Syndrome- Signs Feature% Obesity 97 Plethora 94 Moon face 88 HTN74 Bruising62 Striae56 Muscle weakness56 Edema 50

Cushing’s Syndrome- Lab DM +IGT Osteoporosis Hypercalciuria  LH & FSH  TSH  GH  TC;  TG  K

בדיקות סקר בתסמונת קושינג קורטיזול בדם בחצות UFC X3 מבחן דיכוי 1 mg overnight dexamethasone suppression test.

Pseudo-Cushing’s syndromes Some or all of the clinical features of Cushing’s syndrome Some evidence of hypercortisolism All resolve with the resolution of the underlying cause. 1.Alcohol 2.Depression 3.Obesity

סיבות לחוסר דיכוי במבחן דקסמטזון לילי שימוש בתרופות שמאיצות פרוק של סטרואידים: טגרטול פניטואין ריפמפין למיקטל

Step-wise diagnosis of Cushing’s syndrome

Step-wise diagnosis of Cushing ’ s syndrome Definitive Test of Hypercortisolism Differential Diagnosis Plasma ACTH Levels Adrenal Adenoma or Carcinoma Adrenal CT ACTH Dependent ACTH Independent Low Normal to High Pituitary Ectopic ACTH (SCLC Carcinoid) High-dose Dexamethasonetest 15% 85% Low dose dexa test

UFC & 1mg ONDST

התוויות לטיפול תרופתי בתסמונת קושינג גשר לניתוח חולה עם סיכון ניתוחי גבוה אחרי ניתוח שנכשל לפני אדרנלקטומיה בחולה עם קושינג ממקור אדרנלי- להקטין סיבוכים ניתוחים.

מקרים שבהם יש לשקול אדרנלקטומיה דו"צ בתיסמונת קושינג תופעות לוואי לטיפול תרופתי מקרים עמידים לכל הנ"ל.

מקרה מס' 3: בן 35, סובל מיתר ל"ד מזה כשנה. בנוסף, התקפים של פלפיטציות, הזעה וכאב ראש. טופל במספר תרופות להורדת ל"ד ללא שיפור. בבדיקה: ל"ד 150/100 עם אורטוסטטיזם, דופק 104 סדיר. עלה חשד שמדובר בפאוכרומוציטומה.

שאלות ונקודות לדיון: 1 ) באילו מקרים יש לחשוד ביתר ל"ד משני? 2) אילו סיבות אנדוקריניות יש ליתר ל"ד משני? 3) מה מאפיין את לחץ הדם אצל חולים עם פאוכרומוציטומה? 4) מהן הסיבות לאורתוסטטיזם אצל חולים עם פאוכרומוציטומה? 5) אילו תסמונות משפחתיות עלולות לגרום לפאוכרומוציטומה? 6) כיצד מאבחנים תסמונת זו? באילו בדיקות הדמיה ניתן להשתמש? 7) כצד מטפלים במצב זה?

מקרה #3 יל"ד עמיד לטיפול ביותר מ 3 תרופות גיל צעיר בהסתמנות <30 הופעה פתאומית של יל"ד יל"ד התקפי יל"ד מלווה בהיפוקלמיה

Endocrine Hypertension Primary hyperaldosteronism 5-15% Cushing’s syndrome <0.1% Pheochromocytoma <0.1%

Other Causes of Endocrine HTN Hypothyroidism –diastolic HTN Hyperthyroidism- systolic HTN Acromegaly- salt retention Hyperparathyroidism

פאוכרומוציטומה לחץ דם לאבילי 50% קבוע 50% פרוקסיזמאלי אורטוסטטיזם- ואזוקונסטריקציה כרונית Volume depletion

Pheochromocytoma Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (A & B) Von Hippel-Lindau disease Neurocutaneous syndromes: Neurofibromatosis (Type I) Ataxia telangiectasia Tuberous sclerosis Sturge-Weber syndrome Familial non-syndromic Familial forms:

24 hour urine collection for free CA (dopamine, epinephrine and norepinephrine) or 24 hour urine collection for CA metabolites (metanephrine, normetanephrine and VanillylMandelic Acid) more sensitive and specific. Or Plasma metanephrines and CA. Pheochromocytoma-Biochemical Diagnosis Highest sensitivity

Only after the Dx of pheo is biochemically confirmed!!!!! CT MRI I 123 MIBG PET SRS: Ga68-DOTA-TATE/-TOC/-NOC PET-CT Pheochromocytoma imaging

Pheochromocytoma- Therapy Surgical resection of tumor If localized to adrenal- laparoscopic adrenalectomy Prior to surgery Hypertension: α-blockade (phenoxybenzamine, doxasocin, phentolamine) Tachycardia-β-blockade (only after α blockade)

מקרה מס' 4: בת 60. בבדיקת CT שבוצעה לבירור כאב בטן חולף, נמצא גוש בגודל 2.5 ס"מ בבלוטת יותרת הכליה משמאל. לא סובלת מיתר ל"ד, שינוי במשקל או תשעורת יתר. הופנתה למרפאה כדי להעריך אם יש צורך בניתוח לכריתת אדרנל.

שאלות ונקודות לדיון: 1)אילו שאלות נוספות כדאי לשאול את החולה? מהי שכיחות הממצא בבדיקות CT? 2)אילו בדיקות יש לבצע? 3) מהם השיקולים בהחלטה האם להמליץ על טיפול ניתוחי או מעקב? 4) לאחר בירור ראשוני החלטת לעקוב אחר הגוש האדרנלי. כיצד מתבצע המעקב?

CT בטן חוזר שבוצע לאחר כחצי שנה במסגרת בדיקות המעקב הדגים הגדלה של הגוש לגודל 3.5 ס"מ. 5) מה תמליץ לחולה?

Evaluation of Asymptomatic Adrenal Masses ~6% of adult/elderly subjects at autopsy have adrenocortical adenomas. Determine whether the patient has a history of prior malignancy. metastasis in about one-half of the patients. Determine whether the tumor is functioning (70–80%) are non-secretory. CT Features suggestive of malignancy include large size (>4–6 cm) irregular margins tumor in-homogeneity soft tissue calcifications visible on CT high unenhanced CT attenuation values (>10 HU).

Incidentaloma Dexamethasone suppression test in all patients; Plasma renin activity/aldosterone ratio for hypertensives; sex steroid (DHEA sulfate, estradiol) for clinical signs in females and males.

מקרה #4 6% in autopsy or CT

5.3% 5% 1% 4.7% 2.7%

>50 nmol/l

גודל הפרשה הורמונאלית מראה רנטגני

Bilateral adrenal mass 15% of incidentaloma DD: Metastasis Congenital adrenal hyperplasia Bilateral cortical adenomas Lymphoma and other infiltrative diseases Watch out for adrenal failure!

Pheochromocytoma

Adrenal adenoma

Adrenal carcinoma