67. Triglyceride in Muscle
Insulin resistance and intramyocellular triglycerides Muscle: insulin-responsive glucose disposal, glucose flux 의 약 80% 나타남. Muscle 에서의 insulin action 결함 : glucose uptake, phosphorylation (oxidation 에 의한 disposal, glycogen 으 로 저장 ) Fatty acids (circulating triglycerides-VLDLs and chylomicrons, bound to plasma albumin): directional transport 통해 myocytes 에 의해 흡수됨. Intramyocellular triglycerides 와 균형을 이룸. - intramyocellular lipid store : rapid turnover 로 인해 높은 activity, adipocyte differentiation related protein (ADRP) 같은 specific protein 에 bound 된 상태. - In contrast, adipocytes 내에 저장되어있는 triglycerides: 느린 속도의 turnover, 상대적으로 inactive.
Proton magnetic resonance spectroscopy Proton magnetic resonance spectroscopy (H-MRS) : powerful new method – muscular lipid store 평가, intramyocellular lipid (IMCL) pool 측정. Myocytes 내의 lipid: small (~0.2um) lipid droplets 안에 저 장 Adipocytes 안에 저장된 lipid: linear array 형태 MRS: 극도의 magnetic field 영향 아래에 있을 때, 본질적 인 magnetic moment 를 가진 nuclei 를 detect. 나타나는 wave frequency 가 특이적 정보 제공 – nucleus 에 대한, 결합되어 있는 chemical compound 에 대한.
How does increased intracellular lipid cause insulin resistance? 다량의 fatty acids 있을 때, Glucose oxidation 감소 : 짧은 시간 내에 glucose uptake, glycogen 전환에는 영향 못 미 침. 긴 기간 동안 다른 mechanism 이 glucose uptake 와 저 장을 악화시킬 것임.
Long-chain acyl-CoA (LCACoA): insulin-resistant animal(human) 에서 증가, weight loss 또는 leptin treatment 하면 감소. LCACoA hexokinase IV 억제 (muscle intracellular glucose metabolism 의 첫번째 enzyme) LCACoA 다양한 transcription factors (HNF-4, Fad R) 와 bind. but, muscle gene transcription 에 직접적인 영 향은 없음. LCACoA insulin-signaling cascade 를 방해. : 직간접적으로 muscle 에 있는 protein kinase C (PKC) 의 다양한 isoform 이 활성화 됨 insulin receptor substrate 1 (IRS-1) 의 tyrosine phosphorylation 이 block downstream activation 억제 glycogen synthase activation 억제 (plasma membrane surface 로의 glucose transporter4 이동 억제 등.)
Why do lipids accumulate in skeletal muscle? The reverse randle cycle 영양 과다 과도한 lipid supply, muscle 같은 조직에 오 랜 시간 accumulate (also liver and pancreatic –cells) Fatty acid disposal : CPT-I/malonyl-CoA systemp 의해 조절 (Fig. 67.6) CPT-I : outer mitochondrial membrane 에 위치, –oxidation 을 위해 mitochondria 로 들어오는 fatty acid 를 rate-controlling.
Carbohydrate 섭취, insulin 증가 등 muscle acetyl-CoA carboxylase (ACC-2) 활성 malonyl-CoA 형성 malonyl-CoA CPT-I 활성 억제, mitochondria 로 많은 LCACoA 들어오는 것 막음 Nutrient 감소, insulin 감소 ACC-2 억제 malonyl- CoA level 감소 CPT-I 활성, fatty acids 가 –oxidation 과정
Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) : hypoxia, exercise/contraction 같은 cellular stress 에 의해 활성화됨. AMPK activation (ACC-2 의 억제와 함께 ) malonyl-CoA decarboxylase (MCD) 를 phosphorylate and activate, malonyl-CoA level 낮춤.
Paradoxical increases in intramyocellular lipid with normal/increased insulin sensitivity Physical training IMCL 증가, muscle oxidative capacity 증가. fatty acid uptake 관련 enzyme (lipoprotein lipase), fatty acid oxidation strongly induced fuel substrates 의 효과적인 전달 위해. Aerobic training 이 어떻게 insulin sensitivity 와 triglyceride 저장을 모두 증가시키는지 : mystery. 가능성 : small lipid droplet, mitochondria 에 근접 lipolyzed fatty acids 가 oxidation 위한 channel 이 됨. 반복적인 triglycerides 의 저장과 분해 LCACoA 낮은 농도.
Is fatty acid oxidation compromised in insulin resistant states? Fat oxidation 결함 muscle 에서 lipid accumulation, insulin resistance : Glucose 와 insulin 의 acute exposure fat oxidation block, muscle malonyl-CoA 증가. RQ (fat oxidation 의 불가능 정도 측정 ) 증가 Fat oxidation 능력의 감소 weight gain, insulin resistance type 2 diabetes
The paradox of high intramyocellular lipids: A possible explanation Lipid 공급과 소비가 균 형 fatty acyl-CoA (FA-CoA): normal level 운동시, FFA 공급 증가 ( 저장과 회복 위한 enzymatic machinery) 초과 공급 FA-CoA level 증가 (TG level 의 증가로 새로운 steady state 에 도달할 때까지 ) CPT-I 의 억제 intramyocellular lipid 증가, insulin resistance
CPT-I/malonyl-CoA pathway 의 결함 lipid 공급 초과 triglycerides 축적 triglycerides 축적, LCACoA 활성 muscle 에서의 insulin resistance, pancreatic -cell 에서 insulin 의 과다분비, - cell 결함, diabetes 등의 과정 진행. Obese insulin-resistance, obese diabetic subjects 에서 basally fat oxidization 감소 : muscle CPT-I 과 oxidative enzyme activity 감소, FABP protein 증가.
Oxidative capacity 의 결함에 대한 설명 : insulin-resistant and insulin-sensitive groups 사이의 fiber type 에 따른 차 이 type I fiber : 많은 mitochondria 가짐 더 좋은 oxidative capacity, type IIa 와 IIb fiber 와 비교하면 더 좋은 insulin 반응. succinyl dehydrogenase (SDH) : mitochondrial oxidative marker enzyme obese 와 diabetic group 에서 감소 경향 SDH 와 intramyocellular lipid 의 비율 (oil red-O staining 으로써 ) : control 보다, obese 와 diabetic group 에서 모든 fiber type 이 감소 함.
Lipotoxiciity and the long-term implications of impaired fatty acid oxidation Muscle oxidative capacity 감소 mitochondrial number 또는 function 감소 ? 이를 평가하기 위해, NADH:O 2 oxidoreductase activity 측정 (mitochondrial electron transport chain 의 전체적인 활성 평가하는 enzyme) lean>obese>diabetic 순서로 감소됨 obese 와 diabtic group 에서, vacuolization, mitochondrial fragment, smaller mitochondrial size 결함. NADH:O 2 oxidoreductase activity 감소와 mitochondrial size 감소 는 insulin sensitivity 와 관련. 이러한 결함 : lipid 축적 증가, 과도한 lipid 저장에 따른 mitochondrial damage.
Lipotoxic heart disease: (cardiomyocyte specific acyl- CoA synthase 가 overexpress 되는 transgenic mouse model 에서 ) intracardiac triglyceride 축적, apoptosis cascade 유도, 점진적인 heart failure 나타남. Intracellular triglyceride 저장이 cell 의 oxidative capacity 넘어가면 과도한 triglyceride 는 ceramide 로 변환 nitric oxide synthase 유도, oxidative stress pathway 유도 hypertrophy, apoptosis 증가, cardiac 수축성 감소.
Conclusion Muscle triglyceride intracellular lipid metabolism H-MRS 등의 새로운 방법을 통해 설명됨 : intramyocellular lipid turnover controlling mechanism, insulin resistance 와의 관계 IMCL 저장 증가 aerobic capacity 또한 증가되 어야 함. Aerobic capacity 감소 IMCL : insulin-resistant state 위한 중요한 marker