מתוק, מתוק יותר, מתוק מידי סוכרת 2002 חידושים ועידכונים דר ' אילנה הרמן - בהם מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה

DIABETES A MAJOR GLOBAL HEALTH PROBLEM REQUIRES AN URGENT EFFECTIVE GLOBAL SOLUTION

Incidence of Diabetes: New Cases of Diabetes U.K- every 10 minutes Europe - every 40 seconds U.S.A- Every 20 seconds In Israel there are 400,000 people with diabetes!!!! 10% of the population over age 30!! Ian Campbel, EASD Hypertension Study Group, April, 2001

Diabetes in Adults Is Now a Third World Problem An epidemic of diabetes is occurring throughout the world This trend is strongly related to life-style and socioeconomic change Populations in developing countries and the minority or disadvantaged communities in the industrialized countries now face the greatest risk King H, Rewers M. Bull World Health Org 1991;69(6):

THE CAUSES OF THE PANDEMIC Migration- the “ melting pot ” Socioeconomic change- “ internal migration ” Globalization- the technological revolution

Pizza Coca-Cola ® Tiramisu (dessert) Carbohydrate140 gm Energy content4254 kJ (1017 kcal) Heinemann, et al. Diabetic Medicine, 1996;13:

THE BEDOUIN DATA FROM RAHAT 2000 Dr. Yunis Abu-Rabiah, Rahat Clinic. Unpublished data BMI in women aged is 31

סוכרת בקרב יוצאי אתיופיה באתיופיה שיעור סוכרת נמוך - 0.6% שיעור סוכרת מיד לאחר עליה ארצה : [ רובינשטיין ] עליית משה -.0.4%, עליית שלמה - 0% לאחר 4 שנים מעלייה 8.9% [ כהן ] לאחר 7 שנים מעליה 9.6%, IGT %, [ תורג ’ מן ]

THE THRIFTY PHENOTYPE/ GENOTYPE Poor fetal and infant nutrition are detrimental to the development of beta cells and insulin-sensitive tissues Defective insulin action in utero results in decreased fetal growth Obesity-induced diabetes occurs as a result in later childhood or adulthood

אז מה רע בקצת סוכר ? 60% hypertension 80% obese 50% lipid abnormalities 2-4 times more cardiovascular disease and mortality 60% neuropathy Leading cause of blindness Leading cause of renal failure Leading cause of lower limb amputations $$$$$$$$$$$$$$$$$$$

Diabetes is Costly Health economics support therapeutic innovation Direct Cost per Year Hypertension Diabetes Alzheimer's Schizophrenia Urinary Incontinence Chronic Obstructive Pulm Disease Congestive Heart Failure Osteoporosis Post Myocardial Infarction HIV $$$$ $$$ $$ $ Initial Therapy Acute Compli- cations Chronic Complications $ Years Decision Resources, "Decision Base--Final Report", Vols. II-X.

סוכרת טיפוס 2 האם ניתן למנוע את המחלה ?

Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle Among Subjects With Impaired Glucose Tolerance 522 חולים עם IGT-172 גברים, 350 נשים : גיל ממוצע 55, BMI ממוצע 31 הדרכה אישית לירידה במשקל (>5%), הורדת שומן ( 15 גר ' ליום ) ופעילות גופנית (30 דק ' ליום ) מעקב 3.2 שנים דיאטנית 7 פעמים בשנה ראשונה אח " כ 4 פעמים בשנה Tumilehto et al. NEJM 344: Finnish Diabetes Prevention Trial Tumilehto et al. NEJM 344: Finnish Diabetes Prevention Trial

Results Per person -years Annual incidence DM incidence Wt loss at 2 years 32/10003%/ year 11% study 78/10006%/ year 23% control

Results-2 58% ירידה בסיכון לפתח סוכרת (54% נשים, 64% גברים ) יחס הפוך בין השגת יעדים והופעת סוכרת :25% יעד סיבים, 86% יעד פעילות אפילו אם יעד משקל לא הושג, השגת יעד פעילות – RR0.2 לעומת 0.6 בביקורת צריך לטפל ב 22 חולי IGT לשנה או 5 ל 5 שנים למנוע מקרה סוכרת 1

Reduction in the Incidence of Type II Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin Diabetes Prevention Program Research Group, The New England Journal of Medicine, Vol. 346, February 7, 2002

Reduction in the Incidence of Type II Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin Diabetes Prevention Program Research Group, The New England Journal of Medicine, Vol. 346, February 7, 2002

Study objective The study was designed to answer three primary questions:  Does a lifestyle intervention or treatment with metformin prevent or delay the onset of diabetes?  Do these two interventions differ in effectiveness?  Does their effectiveness differ according to age, sex, or race or ethnic group?

Methods Randomized clinical intervention trial involving 3234 persons at 27 centers in the US, who were at high risk for diabetes. All participants gave written informed consent. Average follow-up was 2.8 years ( ). Eligibility criteria: Age > 25 BMI > 24 (in Asians > 22) Fasting glucose concentration = 95 – 125 mg/dl 2h after 75g oral glucose load = 140 – 199 mg/dl. American Diabetes Association 1997 diagnostic criteria of DM Symptoms of diabetes plus casual plasma glucose concentration  200 mg/dl or Fasting plasma glucose  126 mg/dl or 2h plasma glucose  200 mg/dl after OGTT (75g oral load) Impaired glucose tolerance 2h plasma glucose = 140 – 199 mg/dl after OGTT Impaired fasting glucose Fasting plasma glucose = 110 – 125 mg/dl

Interventions Three intervention groups: 1. Standard lifestyle recommendations + metformin (Glucophage) 850mg x Standard lifestyle recommendations + placebo twice daily. 3. Intensive program of lifestyle modification. 4. Troglitazone. * Assignments to metformin and placebo were double-blinded. * The study design follow the intention-to-treat principle. Discontinued in 1998 because of Liver toxicity Standard lifestyle recommendations  Written information.  Annual min individual session that emphasized the importance of a healthy lifestyle. lifestyle modification Goal: achieve and maintain a weight reduction of at least 7% of initial body weight. Low-calorie, low-fat diet. Physical activity (moderate intensity – eg. Brisk walking) of at least 150 min per week. A 16-lesson curriculum covering diet, exercise, and behavior modification. Individual sessions to reinforce the behavioral changes.

Outcome measures The primary outcome was diagnosed diabetes (according to ADA 1997 criteria; confirmation by a second test after 6 weeks). Follow-up included: Annual OGTT or semiannual FPGT. Annual measurement of HbA 1c. Annual weight measure. Adherence to interventions was checked by annual questionnaires.

Results

Changes in body weight Leisure physical activity Adherence to medication regimen P value <0.001 for each comparison

Fasting plasma glucose concentrations HbA 1c values

Discussion and conclusions The incidence of diabetes was reduced by 58% with the lifestyle intervention and by 31% with metformin, as compared with placebo. These effects were similar in men and women and in all racial and ethnic groups. The study was not designed to test the relative contributions of each component in the lifestyle intervention.

Discussion and conclusions The estimated number of persons who would need to prevent one case of diabetes is 6.9 for the lifestyle intervention and 13.9 for metformin (CI=95%). The effect of metformin was greater with a higher BMI or a higher fasting glucose concentrations. The advantage of the lifestyle intervention over metformin was greater in older persons and those with lower BMI.

Stop NIDDM 1418 IGT מטופלים ב Prandase 100 מג X3 לעומת אין - בו מעקב להתפתחות סוכרת במשך 3.9 שנים 13% פחות סוכרת בקבוצת מחקר לעומת בקרה

מסקנות ניתן למנוע הופעת סוכרת טיפוס 2 על ידי : שינוי באורח חיים METFORMIN PRANDASE

איתור החולה בסיכון לפתח סוכרת גורמי סיכון : סיפור משפחתי, השתייכות עדתית,BMI יתר לחץ דם, דיסליפידמיה רמת סוכר בדם בטווח ה IFG,IGT

חינוך למניעה חובת ההדרכה לאורח חיים בכל חולה בסיכון גבוה המלצה למעקב ולשקול טיפול תרופתי מונע

סוכרת טיפוס 1 האם ניתן למנוע את המחלה ?

DIAPEP חולים new onset type 1 מחציתם : 3 זריקות אין - בו או p277 בזמן 0, חודש ו 6 חודשים 31 סיימו 10 חודשי מעקב Raz et al. Lancet2001;358:

Results בתום 10 חודשים : רמת c-peptide גבוהה יותר מהביקורת (0.26nmol/l בביקורת בטיפול ) תצרוכת אינסולין נמוכה יותר (0.67 יחידות לקג ' בביקורת בטיפול ) כל החולים מאוזנים טוב מסקנה : שמירה על תפקוד הלבלב ע " י שינוי בהפרשת ציטוקינים

ואם לא ניתן למנוע את הופעת המחלה יש למנוע את הסיבוכים על ידי..... איזון מרבי של סוכר בדם ערכי לחץ דם שומני הדם וכולסטרול

UKPDS שיפור האיזון מקטין הסיכון לסיבוכים 25% הפחתה בסיכון לסיבוכים מיקרו - ווסקולרים 16% הפחתה בסיכון לאוטם ירידה של 1% ב HbA1c תביא לירידה של 35% בסיכון

הורדת ל. ד. סיסטולי ב 10 ממ ' מפחיתה CVA ב 44% אי ספיקת לב ב 56% מוות מסוכרת ב 32% סיבוכים מיקרו - וסקולריים ב 37%

Goals of Therapy HbA1c6.5-7% FPG<110mg% PPG 140mg% B.P<130/85mm LDL<100mg% TG<150mg%

סוכרת מסוג 2 הנה שילוב של שני גורמים : רגישות היקפית לאינסולין, הפרשה לבלבית של אינסולין Adapted from Kahn, et al. Diabetes. 1993;42: , with permission. Insulin Secretion Insulin Sensitivity High Low ResistantSensitive 95th 50th 5th Normal glucose tolerance IGT Type 2 diabetes

לטיפול יעיל בסוכרת לכן נדרשים..... שיפור הרגישות לאינסולין הפחתת העמידות לאינסולין הגברת השחרור של אינסולין והתאמתו לצרכים

הכלים פעילות גופנית אכילה נכונה תרופות פומיות אינסולין

New Insulin Sensitizers

THIAZOLIDINEDIONES PPAR  agonist muscle, fat tissue, liver hepatic metabolism, inactive metabolites excreted in urine single daily dosing monotherapy or in combination with other drugs

Members of the nuclear receptor superfamily of transcription factors Bind to DNA as heterodimers with RXR PPAR  PPAR  DNALigand 83%68% 86%70% PPAR  PPARRXR +/- lActivated by dietary fatty acids acid lRegulate genes involved in fatty acid metabolism Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) Willson et al (2000)

EFFECTS AND SIDE-EFFECTS Decreased triglyceride decreased blood pressure decreased insulin resistance weight gain fluid retention, edema, CHF increased LDL dilutional anemia liver impairment

Sulfonylureas primarily work by increasing insulin release from the pancreas Metformin primarily works by reducing glucose output from the liver Rosiglitazone improves  -cell function – a key factor in disease progression Adipose tissue Muscle Liver Pancreas Rosiglitazone decreases excessive hepatic glucose production Rosiglitazone decreases excessive lipolysis and reduces free fatty acid output Rosiglitazone directly reduces insulin resistance – a key underlying factor in type 2 diabetes Rosiglitazone (AVANDIA): complementary mode of action to metformin and SU

הפרשת האינסולין בסוכרת ובבריאים Time Insulin Secretion (pmol/min) Normal Type 2 DM Polonsky et al. New Eng. J.Med. 1996; 334

REPAGLINIDE הטבליה הראשונה מקבוצת ה – PPG Regulators

עקומות הפרשת האינסולין בסוכרתיים, בבריאים ובמטופלים בנובונורם Time Insulin Secretion (pmol/min) Normal Type 2 DM Polonsky et al. New Eng. J.Med. 1996; 334 NovoNorm

N o v o R a p idN o v o R a p id אנלוג אינסולין מהיר פעולה

מתכונת הטיפול באינסולין כיום Time of day Insulin (mU/l) Adapted from Polonsky et al ערבNPHבוקרצהרים רמות אינסולין בבריאים אינסולין פרמקולוגי ארוחות זמן הזרקות

אינסולין נובורפיד אינסולין הומני קצר טווח זמן הזרקה Adapted from Heinemann et al פרופיל האינסולין של נובורפיד באנשים בריאים Time (minutes) Serum insulin (pmol/l)(mU/l)

INSULIN LISPRO Humalog ®

INSULIN LISPRO Serum Insulin Levels (ng/ml) After Subcutaneous Injection in Healthy Volunteers ( N=10 ) Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: Time (Hours) Humalog ® Humulin ® R Serum insulin levels (ng/ml)

Inhaled Insulin חלקיקים קטנים המגיעים ל alveoli 4 מחקרים : 3 אבקה, אחד נוזל שיא תוך שעה, טווח פעולה 4 שעות - בדומה לאנלוגים ניתן להשתמש גם ב NPH,ULTRA אין השפעה על תפקודי ריאות בטווח הקצר סה " כ 13-20% ספיגה מינונים גבוהים

Inhaled Insulin ספיגה ויעילות הורדת רמת סוכר בצום ואחרי אוכל כמו בהזרקה תת - עורית אין יותר מאורעות היפוגליקמיה אין גירוי בדרכי הנשימה אין ירידה בתפקודי ריאות יעיל גם בטיפוס 1 וגם בטיפוס 2

Inhaled Insulin הבעיות : המיכשור למתן האינסוליין - גדול, מסורבל רק כ 10%- 20% נספג לריאות כמות האינסולין הגדולה מידת הספיגה במחלת ריאות ? השפעות ריאתיות לטווח ארוך ?

מתכונת הטיפול באינסולין כיום Time of day Insulin (mU/l) Adapted from Polonsky et al ערבNPHבוקרצהרים רמות אינסולין נורמליות  אינסולין פרמקולוגי  ארוחות 

LANTUS ® (insulin glargine) A long acting insulin analogue

The Ideal Long Acting Insulin 1 injection daily covers 24 hours no peaks or peaks at the correct time safe no toxic effects no mitogenic effects no immunogenic effects low intrasubject and intersubject variability easy handling injection at different sites injection at different times no mixing necessary good glycemic control high treatment satisfaction and acceptance

Basal-Bolus regimen using Lantus to simulate basal insulin secertion Intensified conventional therapy using HOE901 for basal insulin substitution Modified concept of intensified conventional therapy

משאבת אינסולין למי ומתי ?

מעקב – תפקיד החולה כל יום: בדוק רמת סוכר 6-4 פעמים ביום ותמיד לפני השינה. עקוב על פי ההנחיות לטיפול בהיפוגלוקמיה. כל חודש: כל חודש: - אם היו:DKAלסקור ארועי - אם היו:DKAלסקור ארועי בדוק סוכר בשלוש לפנות בוקר לבדוק סוכרים יממה שלמה שעה ו/או שעתיים אחרי האוכל

DKAמניעת בדוק את רמת הסוכר 6-4 פעמים ביום השתמש בפקטור תיקון לפי הצורך החלף את סט העירוי כל 3-2 ימים

קווים מנחים לטיפול בהיפרגליקמיה 1. במידה ורמת הסוכר מעל 250 יש לתת בולוס על פי פקטור תיקון ולבדוק רמת סוכר לאחר כשעה. 2. במידה ורמת הסוכר עדיין מעל 250 יש להזריק אינסולין על פי פקטור התיקון במזרק רגיל. - החלף סט אינפוזיה של המשאבה - בדוק את רמת הסוכר אחרי שעה - במידה ומופיעים בחילה וכאבי בטן יש לפנות לרופא.

מניעה וטיפול ברגישות וזיהומי עור: מניעה : החלף אזור דקירה כל 3-2 ימים. השתמש באמצעי חיטוי לניקוי העור. בדוק את אזור הדקירה כל לילה לפני השינה השתמש בטכניקת "הסנדוויץ " טיפול : החלף סוג הדבקה השתמש בטכניקת " הסנדוויץ " הודע למטפל המהירות האפשרית

אינדיקציות לטיפול במשאבה גבוהHGAIC היפרגליקמיות חוזרות אפקט השחר סוכר גבוה בבוקר פעילות גופנית ילדים הריון גסטרופרוזיז סגנון חיים לא מסודר עבודה במשמרות ע מידות לאינסולין TYPE II

השלכות כלכליות עלויות – החזר קופות החולים – 90% המשאבה כלולה בסל השירותים צורך התחלתי בחינוך והדרכה עלות המתכלים/ חודשי

סיכום הטיפול במשאבה הנו הטיפול הקרוב ביותר למנגנון הפיזיולוגי של הפרשת האינסולין. המוניטור מספק למשאבה עוצמה טיפולית ודיוק.

Summary For most patients, starting insulin pump therapy is an extremely positive life- changing experience

טיפול אינטנסיבי באינסולין הוריד תמותה לאחר אוטם שריר הלב בחולי סוכרת All Subjects (N = 620) Risk reduction (28%) P =.011 Standard treatment Years of Follow-up 2345 Low-risk and Not Previously on Insulin (N = 272) Risk reduction (51%) P =.0004 IV Insulin 48 hours, then 4 injections daily Years of Follow-up 2345 DIGAMI, BMJ, 1997: 314:

טיפול אינטנסיבי באינסולין בחולים ב ICU - הפחית תמותה ותחלואה באופן משמעותי 1548 חולים לא סוכרתיים, המאושפזים לאחר ניתוח בטיפול נמרץ, טופלו באינסולין להורדת היפרגליקמיה לערכים נורמוגליקמים : mg% Greet V.D.B at all: NEJM, 345,19. November 8, 2001

טיפול אינטנסיבי באינסולין הפחית את אחוזי התמותה בחולים מונשמים בכל דרגות החומרה Greet V.D.B at all: NEJM, 345,19. November 8, 2001 II APACHE : מדד של חומרת המצב הפיזיולוגי החריף והערכת מצב בריאותי מתמשך. גבוה יותר = חמור יותר

סיכום קיימת מגפה של סוכרת ואיתה תחלואה ותמותה גבוהים סוכרת טיפוס 2 ניתנת למניעה איזון הסוכרת מונע סיבוכים ותמותה גם במצב החריף וגם לטווח הארוך קימות תרופות וטכנולוגיות יעילות לטיפול יש להיעזר בהם על מנת להשיג את יעדי האיזון