Journal Club 亀田メディカルセンター 糖尿病内分泌内科 Diabetes and Endocrine Department, Kameda Medical Center 松田 昌文 Matsuda, Masafumi 2008 年 10 月 23 日 8:20-8:50 B 棟８階 カンファレンス室 ACT NOW VADT microvascular results

THIAZOLIDINEDIONES IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE and

DPP (23% ) TRIPOD (52% ) ACT NOW (81% ) DREAM (62% ) TZDs PREVENT THE PROGRESSION OF IGT TO T2DM PIPOD (62% )

DIABETES PREVENTION PROGRAM (n=3234) Intensive Lifestyle Change* Screening (age = 51y; BMI = 34 kg/m 2 ) Follow up = 3 years *Reduce weight by 7%; low-fat diet; exercise for 150 min/wk #Received information on diet and exercise Metformin, 850 mg bid # Standard Lifestyle Change #

DIABETES PREVENTION PROGRAM DIET + EXERCISE METFORMIN % Decrease IGT T2DM 58% 31%

DIABETES PREVENTION PROGRAM DIET + EXERCISE METFORMI N TROGLIT- AZONE % Decrease IGT T2DM 58% 31% 23%

TROGLITAZONE AND PREVENTION OF T2DM IN INDIVIDUALS WITH IGT: 1.5 YEAR FOLLOW-UP Cases Per 100-Patient Treatment Years Diabetes Prevention Program, ADA, 2003 LS-Light *p<0.01 vs LS-Light **p<0.01 vs LS-Heavy METLS-HeavyTROG * **

TOTAL NUMBER OF SUBJECTS SCREENED (n=1850) Placebo (n=299) IGT* (n=602) Pioglitazone (n=302) *Diagnosed with single OGTT (2-hour PG = mg/dl) ACT NOW STUDY

TRIPOD/PIPOD STUDY 235 Latino women with a history of GDM —placebo (n=121) —troglitazone (n=114), 400 mg/day Active treatment period = 30 months Followed up 8 months after stopping troglitazone Buchanan, Diabetes 51: , 2002

TRIPOD STUDY: EFFECT OF TROGLITAZONE ON CONVERSION OF IGT TO T2DM Buchanan, Diabetes 51: , 2002 PlaceboTrog Annual Incidence Rate (%) 5.4 * * p<

TRIPOD: EFFECT OF TROGLITAZONE TREATMENT ON CONVERSION OF GDM TO T2DM GDM T2DM (%) TIME (months) Placebo Troglitazone 12.1% 21% 5.4% 3%

TRIPOD: PREDICTORS OF RESPONSE ● Improved insulin sensitivity plus ● Decreased plasma insulin response

PIOGLITAZONE IN PREVENTION OF DIABETES - PIPOD ● Four year open-label treatment with pioglitazone, 45 mg/day ● 117 of 143 eligible women from TRIPOD enrolled in PIPOD; 102 completed year one visit ● 76 had NGT or IGT; 26 had mild T2DM ● 56 were on placebo and 46 were on troglitazone in TRIPOD Xiang & Buchanan, Diabetes 55: , 2006

NGT/IGT AT ENTRY PIPOD T2DM AT YEAR 1 n=76 n=1 Number Xiang & Buchanan, Diabetes 52(suppl 1): A75, 2003

T2DM AT ENTRY PIPOD T2DM AT YEAR 1 n=26 n=9 Number Xiang & Buchanan, Diabetes 52(suppl 1): A75, 2003

Placebo (n=2634) Rosiglitazone (n=2635) DREAM: TIME TO OCCURRENCE OF PRIMARY OUTCOME (DIABETES & DEATH): KAPLAN MEIER PLOT Dream Investigators, Lancet, Sept 15, 2006 Cumalative Hazard Ratio Years RR = 62%

ACTos NOW Study for the Prevention of Diabetes (ACT NOW) Study Ralph A. DeFronzo, MD Professor of Medicine Chief, Diabetes Division, UTHSCSA For ACT NOW STUDY GROUP

STUDY INVESTIGATORS 1.Ralph A. DeFronzo, MD Nicolas Musi, MD, PhD Devjit Tripathy, MD, PhD San Antonio, TX 2.Mary Ann Banerji, MD New York, NY 3.George Bray, MD Baton Rouge, LA 4.Thomas Buchanan, MD Los Angeles, CA 5.Stephen Clement, MD Robert Ratner, MD Washington DC 6.Robert Henry, MD Sunder Mudaliar, MD San Diego, CA 7.Abbas Kitabchi, MD Frankie Stenz, MD Memphis, TN 8.Peter Reaven, MD Dawn Schwenke, PhD Phoenix, AZ

BACKGROUND Impaired glucose tolerance is a prediabetic state that affects 21 x 10 6 Americans and 314 x 10 6 individuals world wide In the Diabetes Prevention Program, the conversion rate of IGT to T2DM was 11% per year, but conversion rates varying from 3-13% have been reported Individuals with IGT also are at increased risk for ASCVD

From the pathophysiologic standpoint, individuals with IGT are characterized by moderate-to-severe insulin resistance and severely impaired insulin secretion In the San Antonio Metabolism (SAM) and VAGES Studies, individuals in the upper half of IGT (2- hour PG = mg/dl) have lost 80% of their beta cell function, as quantitated by the insulin secretion/insulin resistance (disposition) index BACKGROUND

Thiazolidinediones (TZDs) are potent insulin sensitizers in both muscle and liver and are the only class of drugs that definitively have been shown to preserve beta cell function and cause a durable reduction in HbA 1c in type 2 diabetic individual (ADOPT, Chicago, Periscope, Tan et al, Hanefeld et al).

PRIMARY OBJECTIVE To examine whether treatment of high risk IGT individuals with pioglitazone can prevent or delay the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM)

SECONDARY OBJECTIVES improve glycemic control (HbA 1c, OGTT) enhance insulin secretion and improve beta cell function (OGTT, FSIVGTT) ameliorate insulin resistance (Matsuda Index, S I ) revert newly diagnosed type 2 diabetic subjects to a state of NGT improve risk factors for cardiovascular disease slow progression of carotid intima media thickness To examine, in IGT subjects, whether pioglitazone can:

ELIGIBILITY CRITERIA ≥1 component of the insulin resistance (metabolic) syndrome -ATP III definition Family history of T2DM History of GDM PCOS Minority ethnic background IGT + fasting plasma glucose = mg/dl and at least one of the following:

STUDY DESIGN Subjects were recruited over 2 years and then followed for 2 years from the time that the last subject was recruited After enrollment subjects were started on placebo or pioglitazone, 30 mg/day. Pioglitazone was titrated to 45 mg/day after one month (95% were taking the maximum dose of pioglitazone)

CONVERSION OF IGT TO T2DM WAS ESTABLISHED IF: FPG ≥ 126 mg/dl on follow up visit or 2-Hour PG (OGTT) ≥ 200 mg/dl on annual visit plus Confirmation with OGTT

PRIMARY ENDPOINT Life table analysis of time from randomization to diagnosis of diabetes (Kaplan Meier)

SUBJECT DEMOGRAPHICS Number with IGT Isolated IGT 9798 Combined IFG/IGT Gender, F/M (%) 58/4259/41 Ethnicity C/MA/AA/O 74/171/144/1079/155/157/12 Age (years) BMI (kg/m 2 ) Waist (cm)-Male Female PlaceboPioglitazone

BASELINE LABORATORY VALUES HbA 1c (%) FPG (mg/dl) hour PG (mg/dl) Total chol (mg/dl) LDL Chol Triglyceride HDL Chol Fasting FFA (  M) Sys/Dias BP (mm Hg) 128/74 127/74 PioglitazonePlacebo

TIME TO OCCURRENCE OF DIABETES (KAPLAN MEIER) HR = 0.19 (95%, CI)= p< % per year 1.5% per year Pioglitazone Placebo # at risk PLAC 299 PIO Cumulative Hazard Months

EFFECT OF PIOGLITAZONE ON GLUCOSE TOLERANCE 45 (6.8%)84 (28%) 10 (1.5%)127 (42%) < <0.001 IGT T2DMIGT NGT Placebo (n=299) Pioglitazone (n=303) P value

CHANGE IN FASTING PLASMA GLUCOSE AS A FUNCTION OF TIME Fasting Plasma Glucose (mg/dl) Time (months) Pioglitazone Placebo PLACPIO 2-Hour PG (mg/dl)

EFFECT OF PIOGLITAZONE AND PLACEBO ON INSULIN SECRETION / INSULIN RESISTANCE INDEX PrePostPrePost  I/  G xMatsuda (0-120) PlaceboPioglitazone P<0.005

EFFECT OF PIOGLITAZONE AND PLACEBO ON DISPOSITION (AIR X S I ) INDEX PrePostPrePost Placebo Pioglitazone 0 AIR x S I P<0.005

EFFECT OF PIOGLITAZONE AND PLACEBO ON MATSUDA INDEX OF INSULIN SENSITIVITY PlaceboPioglitazone PrePostPrePost Matsuda Index P<0.001

CHANGE IN BETA CELL FUNCTION (∆I/∆G X MATSUDA INDEX AND AIR x S I ) IN RELATION TO CHANGE IN GLUCOSE TOLERANCE STATUS NGT IGT DM IGT NGT IGT DM IGT PREPOSTPREPOST ∆I /∆G X Matsuda Index AIR x S I

ADVERSE EVENTS Edema 45 (15%)67 (22%) CHF 1 (0.3%)1 (0.3%) CV Events 15 (5%)12 (4%) MI /Angina /other CAD events 1 / 9 / 51 / 7/ 4 Deaths 13 Fractures 8 (2.7%)8 (2.7%) PLACEBO (n=299) PIOGLITAZONE (n=303)

CONCLUSIONS Over a mean follow up of 2.6 years, pioglitazone markedly reduced the conversion rate of IGT to T2DM by 81% IGT subjects in the lowest tertile of beta cell function and insulin sensitivity at baseline are at the highest risk to develop T2DM Pioglitazone treatment of subjects with IGT was both safe and efficacious during the 4 year study

NUMBER NEEDED TO TREAT 23 IGT subjects need to be treated for one year to prevent the development of one case of T2DM

DISCONTINUATION FROM STUDY Number of dropouts175 Reasons for dropping out: Lost to follow up53 Subject lost interest31 Relocation25 Work schedule conflict15 Weight gain and/or edema14 No reason given12 Unrelated illness9 Other16

INSULIN SECRETION AND INSULIN RESISTANCE AS PREDICTORS OF CONVERSION TO T2DM OR NGT Baseline Follow-up Matsuda Index of Insulin Sensitivity Insulin secretion Δ I /ΔG N GT IGT DM

TOTAL NUMBER OF SUBJECTS SCREENED (n=1850) IFG/IGT (n=407) IGT* (n=602) Isolated IGT (n=195) *Diagnosed with single OGTT (2-hour PG = mg/dl)

STUDY DESIGN Subjects were recruited over 2 years and then followed for 2 years from the time that the last subject was recruited After enrollment subjects were started on placebo or pioglitazone, 30 mg/day. Pioglitazone was titrated to 45 mg/day after one month (95% were taking the maximum dose of pioglitazone)

PRIMARY ENDPOINT Life table analysis of time from randomization to diagnosis of diabetes (Kaplan Meier)

CONVERSION OF IGT TO T2DM WAS ESTABLISHED IF: FPG ≥ 126 mg/dl on follow up visit or 2-Hour PG (OGTT) ≥ 200 mg/dl on annual visit plus Confirmation with OGTT

Time to New Permanent Insulin Use: PROACTIVE Kaplan-Meier Event Rate Time From Randomization (months) ,4783,3463,1983,0752,9552, PLC362 / 1, % # Events:3-Year Estimate: HRP PIO vs PLC0.47< Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366: Placebo Pioglitazone PIO183 / 1, %

EFFECT OF TZD TREATMENT ON BETA CELL FUNCTION 61 type 2 diabetic subjects Age = 54 y BMI = 29.3 kg/m 2 HbA 1c = 8.6% FPG = 10.0 mM Double blind, randomized, placebo- controlled, 4 months of treatment OGTT with insulin and C-peptide measurements (ISR) Euglycemic insulin (40 mU/m 2. min) clamp SUBJECTS: PROTOCOL: Ferrannini, Gastaldelli, DeFronzo. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;292:E871-3

EFFECT OF TZD TREATMENT ON BETA CELL FUNCTION GROUP I:Drug naïve + Placebo (n =14) GROUP II:Drug naïve + PIO (n = 9) GROUP III:Drug naïve + ROSI (n = 15) GROUP IV:Sulfonylurea + Placebo (n = 11) GROUP V:Sulfonylurea + PIO (n = 11) TREATMENT GROUPS:

EFFECT OF TZD TREATMENT ON GLYCEMIC CONTROL AND BODY WEIGHT  HbA 1c  FPG (mM)  Weight (kg) PLAC TZD PLAC TZD PLAC TZD

EFFECT OF TZD AND PLACEBO TREATMENT ON ISR IN RELATIONSHIP TO INSULIN RESISTANCE  ISR (AUC)  Glucose (AUC) 1 IR x Naïve + Placebo Naïve + PIO Naïve + ROSI SU + Placebo SU + PIO * * * Before Rx After Rx

HOW DO THE THIAZOL- IDINEDIONES WORK?

THIAZOLIDINEDIONES AND PRESERVATION OF BETA CELL FUNCTION ● Direct effect on the beta cell (PPAR  ) ● Amelioration of insulin resistance ● Reduction in plasma FFA (lipotoxicity) ● Mobilization of toxic lipid metabolites (FACoA, DAG, ceramides) out of the beta cell (lipotoxicity) ● Reversal of glucotoxicity

PPAR  IS EXPRESSED IN NORMAL HUMAN PANCREATIC ISLET CELLS PPAR  mRNA (RT-PCR) and protein (Western blot) are expressed in human beta, alpha, and delta cells Dubois, Diabetologia 43:1165, 2000

Fluorescence Intensity ( Gray scale units) EFFECT OF TROGLITAZONE ON Pdx-1, GLUCOKINASE, AND GLUT2 IMMUNOFLUORESCENSE IN INS-1 CELLS Moibi and Leahy, Diabetes 56:88-95, 2007 Pdx-1 GKGLUT2 * * *

THIAZOLIDINEDIONES AND PRESERVATION OF BETA CELL FUNCTION ● Direct effect on the beta cell (PPAR  ) ● Amelioration of insulin resistance ● Reduction in plasma FFA (lipotoxicity) ● Mobilization of toxic lipid metabolites (FACoA, DAG, ceramides) out of the beta cell (lipotoxicity) ● Reversal of glucotoxicity

EFFECT OF THIAZOLIDINEDIONES ON INSULIN- MEDIATED GLUCOSE DISPOSAL mg/kg FFMmin BeforePIOROSI * * Miyazaki & DeFronzo, Diabetologia 44: 2210, 2001 Diabetes Care 24: 710, 2001 NOGD GOX

THIAZOLIDINEDIONES AND PRESERVATION OF BETA CELL FUNCTION ● Direct effect on the beta cell (PPAR  ) ● Amelioration of insulin resistance ● Reduction in plasma FFA (lipotoxicity) ● Mobilization of toxic lipid metabolites (FACoA, DAG, ceramides) out of the beta cell (lipotoxicity) ● Reversal of glucotoxicity

臨床におけるピオグリタゾンの膵保護作用についてはどうか？

アクトスの膵 β 細胞保護作用の機序 脂肪細胞骨格筋 アクトス 膵 β 細胞の保持 インスリン分泌能の改 善 膵臓 TNF-  低下 酸化ストレ ス 低下 糖毒性 脂肪毒性 改善 肝臓 

日本人２型糖尿病患者のインスリン 感受性 （ HOMA-R の分布） 川崎医科大学糖尿病内分泌内科 （岡山） 健診 426 名中の糖尿病 118 名 HOMA-IR ≧ 1.6 ： 70 （ 59.3% ） HOMA-IR ≧ 2.0 ： 56 （ 47.5% ） HOMA-IR ≧ 2.5 ： 43 （ 36.4% ） 入院患者 1700 名中の２型糖尿病 463 名 HOMA-IR ≧ 1.6 ： 304 （ 65.7% ） HOMA-IR ≧ 2.0 ： 243 （ 52.5% ） HOMA-IR ≧ 2.5 ： 192 （ 41.5% ） 川崎医科大学 データベース 耐糖能正常者 245 名 HOMA-IR ≧ 1.6 ： 84 （ 34.3% ） HOMA-IR ≧ 2.0 ： 54 （ 22.0% ） HOMA-IR ≧ 2.5 ： 30 （ 12.2% ） 朝日生命成人病研究所 （東京） HOMA-IR ≧ 1.6 ： 66.3% HOMA-IR ≧ 2.0 ： － HOMA-IR ≧ 2.5 ： 37.5% 糖尿病 208 名 大西由希子，菊池方利 : 日本人のインスリン抵抗性 臨床と治療 91: , 2003

（ FPG X FPI ） X （ G X I ） 120 ∫ g （ t ） dt ∫ i （ t ） dt mean OGTT ：インスリン抵抗性の指標 ISI （ comp ） = 10,000 G= I =

Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing. Comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22: , Mean （ range, ±SD ） in healthy young persons New Haven, CT （ n=37 ） 5.43 （ , ±1.9 ） San Antonio, TX （ n=62 ） 4.34 （ , ±2.6 ） Correlation with clamp: r ≧ 0.73 ISI （ comp ） （ Composite Index, Matsuda Index ）

ACT NOW ～インスリン感受性への影響～ アクトスの効能･効果は 2 型糖尿病です 投与前投与後投与前投与後 Matsuda （ ） index p<0.001 プラセボピオグリタゾ ン 5 FSIVGTT による S Ｉ 投与前投与後投与前投与後 プラセボピオグリタゾ ン （ %/ 分） 3 De Fronzo R.A. ： ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco. IGT 患者 602 例をアクトス 45mg/ 日またはプラセボに割り付け、二重盲検下で 2 型糖尿病の発症を 4 年にわたり検討 した。

インスリン分泌能（膵 β 細胞機能）の評価につい て 膵 β 細胞機能＝膵 β 細胞からのインスリン分泌能力 見かけ上同じインスリン分泌量であっても、 インスリン感受性の良い人と悪い人では 膵 β 細胞機能に違いがあると考えられる インスリン感受性低下による代償的な分泌亢進 を 排除した β 細胞機能評価が必要 Disposition index ★ ΔI/ΔG×Matsuda index OGTT の結果により算出が可能 AIR ：静脈内ブドウ糖負荷後 10 分間のインスリン分泌量 S I ：血中からのブドウ糖とインスリンの消失率から求めたインスリン感受性 指数 ★ AIR × S Ｉ ★ ΔI/ΔG÷IR ΔI/ΔG ： OGTT により増加したインスリンと血糖値の比（インスリン分泌能の指 標） IR ：グルコースクランプで求めたインスリン抵抗性の指標

ACT NOW ～インスリン分泌能への影響～ 投与前投与後投与前投与後  I/  G x Matsuda （ ） p<0.005 プラセボピオグリタゾン アクトスの効能･効果は 2 型糖尿病です AIR x S Ｉ De Fronzo R.A. ： ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco. IGT 患者 600 例をアクトス 45mg/ 日またはプラセボに割り付け、二重盲検下で 2 型糖尿病の発症を 4 年にわたり検討 した。 投与前投与後投与前投与後 p<0.005 プラセボピオグリタゾン

（ ∆ INS/ ∆ GLU ÷ IR ） <240 <280 <360 <320 >400 <400 2 型糖尿病 （ 201 例） IGT （ 259 例） <200 <160 <180 NGT （ 318 例） <120 <100 <140 肥満 非肥満 2 時間血糖値 （ mg/dL ） IGT の段階から β 細胞機能は低下している 80% 低下 DeFronzo.R.A.:Diabetologia 47,31, DeFronzo R.A. ： ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.

2 型糖尿病歴と膵 β 細胞機能低下 Lebovitz HE.: Diabetes Reviews,7,139,1999. より改変 （年数） 膵  細胞機能（ % ） IGT 食 後 高血糖 糖尿病 第 2 期 糖尿病第 3 期 糖尿病 第 1 期 糖尿病の診断 糖尿病患者の膵  細胞機能自然歴 膵  細胞を守る治療を考慮した場合の膵  細胞機能

アクトスの有効性を最大限に活かす使用法は？

日本人もインスリン抵抗性が存在する。 日本人もインスリン抵抗性が存在する。 （特に糖尿病発症初期に悪化する） （特に糖尿病発症初期に悪化する） 実際に血糖降下作用が期待できる。 実際に血糖降下作用が期待できる。 膵 β 細胞への脂肪毒性を解除する 膵 β 細胞への脂肪毒性を解除する ことでインスリン分泌を改善でき 機能と形態を保護できる！ （血糖とは無関係に）血管合併症の予後 を改善できる！！！ （血糖とは無関係に）血管合併症の予後 を改善できる！！！ 生活習慣病患者への インスリン抵抗性介入の意義

無処置： 27 例 利尿薬投与： 4 例 無処置： 36 例 利尿薬投与： 24 例 減量・減塩： 2 例 浮腫発現例の転帰 ※ 試験期間中に軽快・消失： 24 例 試験終了時に軽快・消失： 38 例 全例 軽快・消失 ※ 全例 軽快・消失 武田薬品 承認時データ 浮腫発現例 93 ／ 1,225 例 （ 7.3 ％） 中止・休薬 31 例 継続 62 例

アクトスの減量（女性の場合は１日 7.5mg でも効 く） アクトスの減量（女性の場合は１日 7.5mg でも効 く） 利尿薬 利尿薬 減塩 減塩 アクトスを少量から用いる。（特に女性） アクトスを少量から用いる。（特に女性） （未管理の）心不全の兆候があれば用いない。 （未管理の）心不全の兆候があれば用いない。 SU 薬やインスリンと併用する場合は特に注意する。SU 薬やインスリンと併用する場合は特に注意する。 JDOIT-3 （ ver.1.6 ）では BNP ≧ 100pg/ml は除外JDOIT-3 （ ver.1.6 ）では BNP ≧ 100pg/ml は除外 アクトス使用に伴う浮腫の問題 原因がはっきりとしていません。 理化学研究所で「アクトス浮腫関連遺伝子の SNP 解析」中 理化学研究所で「アクトス浮腫関連遺伝子の SNP 解析」中 予防 浮腫が起こった場合の対策

投与前投与後 p<0.05 L/Sp 投与前投与後 Visceral Fat Area （ cm 2 ） p<0.01 投与前投与後 Subcutaneous Fat Area （ cm 2 ） 投与前投与後 p<0.05 vs before 平均 CT 値 CT value of Visceral Fat n=21 、 pioglitazone 13.2 months （ mean±SD ） * TNF-alpha （ pg/mL ） HbA 1C （ % ） 投与前投与後投与前 7.7±1.1 投与後 6.9±0.9 Adiponectin （  g/mL ） p<0.01 vs beforep<0.001 vs before 投与前 7.6±4.0 投与後 15.0±6.9 投与前後の adiponectin の差（  g/mL ） 投与前後の HbA 1C の差（ % ） r=0.08, p:N.S. （ EASD2005, Athens ） ピオグリタゾンが脂肪蓄積に及ぼす影響 （肝臓，内臓・皮下脂肪） 男性 女性

エビデンスのある薬剤（ TZD ）をベース薬と して使用 できる限り早期の診断、治療介入 ＝長期にわたる良好な血糖・血圧・脂質コントロールの維持が可 能 ＝細小血管障害および大血管障害の発症抑制を視野に入れた治療 糖尿病の病態を改善する治療 ＝インスリン抵抗性・アディポネクチン不足・炎症・酸化ストレ ス 糖尿病治療のパラダイムシフト