46, xx DSD Dr. Hashemi Pediatric Endocrinologist Assistant Prof. of Shahrekord University Of Medical Sciences 1

Normal Sex Development The distinction between male and female is considered absolute so that sex assignment at birth is instantaneous. 2

Chromosomal sex Gonadal sex Phenotypic sex Brain sex Chromosomal sex Gonadal sex Phenotypic sex Brain sex Normal Sex Development 3

Chromosomal sex  Chromosomal sex refers to the karyotype (46,XX, 46,XY ) 4

Gonadal Sex The primitive gonad arises from urogenital ridge at approximately 4 to 5 weeks' gestation. 5

The primitive gonad remains bipotential until about 40 days' gestation. Gonadal Sex 6

One of the first and most significant events in testis determination is SRY. Testis Determination 7

Ovarian Development Ovarian development is an active process that requires expression of a set of specific genes: DAX1 WNT4 RSPO1 Ovarian development is an active process that requires expression of a set of specific genes: DAX1 WNT4 RSPO1 8

Phenotypic Sex The developing gonad produces several steroid and peptide hormones that mediate sexual differentiation and result in the phenotypic sex seen at birth. 9

Female Sexual Differentiation 10

Phenotypic Sex Female Sexual Differentiation internal genitalia Müllerian structures persist to form: Fallopian tubes Uterus Upper portion of the vagina. Müllerian structures persist to form: Fallopian tubes Uterus Upper portion of the vagina. 11

Phenotypic Sex Female Sexual Differentiation internal genitalia The lack of local testosterone production leads to degeneration of wolffian structures. 12

Phenotypic Sex Female Sexual Differentiation external genitalia 13

Disorders of Sex Development 14

Definition Infants with a congenital discrepancy between external genitalia, gonadal and chromosomal sex are classified as having a disorder of sex development. 15

Some DSDs present with abnormalities of the external genitalia (ambiguous genitalia). Many of these individuals present as newborns with an atypical genital appearance often termed "ambiguous genitalia". Disorders of Sex Development

Sex Chromosome DSD 46,XY DSD 46,XX DSD Sex Chromosome DSD 46,XY DSD 46,XX DSD Classification 17

46,XX DSD 18

Etiology of 46xx DSD  A : Androgen Excess Congenital adrenal hyperplasia Aromatase deficiency Glucocorticoid receptor gene mutation Maternal source ( virilizing tumors e.g. luteoma) Androgenic drugs (progestron, testosterone, …) 19

Case 1 شيرخوار 3 هفته اي به علت Poor feeding ولتارژي با حالت شوك به اورژانس آورده شده است. سابقه استفراغ از 2 روز پيش مي دهد. 20

به جز معاینات معمول به چه نکات دیگری توجه می کنید ؟ 21

در معاينه ژنیتاليا ، کلیتورومگالی و سینوس اروژنیتال دارد. 22

درناحيه اينگونيال توده اي لمس نمي شود. نیپل هیپرپیگمانته است. 23

در شرح حال به چه نکاتی توجه می کنید ؟ 24

سابقه فوت فرزند اول با تابلوی مشابه را متذکر می باشند. پدر و مادر با هم نسبت فامیلی دارند. 25

ارسال چه آزمایشاتی در وهله اول ضرورت دارد؟ 26

در آزمايشات ارسالي : BS=4, K=6.2, Na=126 و متابولیک اسیدوزیس دارد. 27

چه بررسی دیگری لازم است ؟ 28

در سونوگرافی انجام شده ، رحم و تخمدان دیده شد. 29

محتملترین تشخیص چیست ؟ ( نوزاد دختر با علایم افزایش اندروژن ، هیپرپیگمانتاسیون ، اختلالات الکترولیتی و شوک ) 30

Etiology of 46xx DSD  A : Androgen Excess Congenital adrenal hyperplasia Aromatase deficiency Glucocorticoid receptor gene mutation Maternal source ( virilizing tumors e.g. luteoma) Androgenic drugs (progestron, testosterone, …) 31

32

Congenital adrenal hyperplasia 21-Hydroxylase deficiency ( salt wasting) 11 Hydroxylase deficiency 3BHSD deficiency ( salt wasting) POR deficiency 33

آزمايشات تکمیلی کدام است ؟ 34

آزمايشات تکمیلی : Testosterone = high 17 OHP = high DHEAS = NL Cortisol = low 35

Case 2 دختر 14 ساله ای به علت تاخیر بلوغ مراجعه کرده است. از بدو تولد کلیتورومگالی داشته که پیگیری نکرده است. 36

37 در معاینه به چه نکاتی توجه می کنید ؟

قد : 171 سانتیمتر ( صدک 95) فشارخون : نرمال هیرسوتیسم دارد. کلیتورومگالی دارد. 38

مادر بیمار شرح حالی از بروز اکنه وهیرسوتیسم در دوران بارداری می دهد. 39

در سونوگرافی انجام شده کیست های تخمدانی بزرگ در دو طرف گزارش شده است. 40

41 چه آزمایشاتی می فرستید ؟

آزمایشات ارسالی : Na = NL K = NL Cortisol = NL 17OHP = NL Testosterone = high Androstenedione = high Estradiol = low 42

تشخیص چیست ؟ ( دختر با تاخیر بلوغ و علائم افزایش اندروژن ، کیستهای تخمدانی، سطح آندروژن بالا و استروژن پائین ، افزایش اندروژن در مادر در دوران بارداری ) 43

Etiology of 46xx DSD  A : Androgen Excess Congenital adrenal hyperplasia Aromatase deficiency Glucocorticoid receptor gene mutation Maternal source ( virilizing tumors e.g. luteoma) Androgenic drugs (progestron, testosterone, …) 44

45

Aromatase deficiency  Virilization since birth  Further virilization after birth  Ovarian failure to synthesize estrogen  Maternal serum levels of estrogen : very low  Serum levels of androgens : high 46

 Large ovarian cysts bilaterally in ultrasonography.  Tall stature  Delay bone age Aromatase deficiency 47

Case 3 شیرخوار 3 ماهه ای را به دلیل ژنیتالیا مبهم به درمانگاه غدد آورده اند. 48

در معاینه فشارخون بیمار 130/95 است. چهره دیسمورفیک و مشکلات اسکلتی ندارد. در ناحیه اینگوئینال توده ای لمس نمی شود. 49

50 در شرح حال به چه نکاتی توجه می کنید ؟

مادر بیمار شرح حال مصرف دارو یا ویریلیزاسیون در زمان حاملگی نمی دهد. 51

52 چه آزمایشاتی می فرستید ؟

آزمایشات ارسالی : Na = NL K = LOW Cortisol = high ACTH = high Testosterone = high 53

در سونوگرافی اینترنال ژنیتالیا ، دخترانه گزارش شد. 54

تشخیص چیست ؟ ( نوزاد دختر با ژنیتالیا مبهم ، فشارخون بالا ، پتاسیم پائین ، کورتیزول و ACTH بالا ) 55

Etiology of 46xx DSD  A : Androgen Excess Congenital adrenal hyperplasia Aromatase deficiency Glucocorticoid receptor gene mutation Maternal source ( virilizing tumors e.g. luteoma) Androgenic drugs (progestron, testosterone, …) 56

Glucocorticoid receptor gene mutation  Mutation in the GR  Elevated cortisol levels  High ACTH  HTN  Hypokalemia  Elevated levels of adrenal androgens 57

 B : Disorders of ovary development Gonadal dysgenesis ( Turner syndrome & ….) Ovotesticular DSD ( True hermaphrodism ) Testicular DSD ( 46, xx males ) Etiology of 46xx DSD 58

 C : Other condition Associated with GU and GI tract defects ( Mayer Rokitansky,…. ) Etiology of 46xx DSD 59

با تشکر 60