1 Skríningové vyšetrenie karcinómu prostaty - stále nevyriešený problém. Boris Eliáš Urologická klinika MFN a JLFUK, Martin

2 Karcinóm prostaty V USA najčastejšia viscerálna malignita u mužov a 2. hlavná príčina smrti V EU na 2. mieste vo výskyte SR 2003 – 1130, úmrtie 471, hrubá incidencia - 43,3, svetový štandard 33,9 V SR na 3. mieste, v úmrtí na 4. mieste Napriek pokrokom v diagnostike i liečbe sa mortalita za posledných 40 r. signifikantne nezmenila Hlavným dôvodom je vysoké % pacientov s pokročilým ochorením v čase diagnózy

3 Možnosti zníženia mortality na CaP 1.Zníženie incidencie - chemoprevencia 2.Včasná diagnostika kurabilných štádií ochorenia- skríning, case finding 3.Zdokonalenie súčasných spôsobov liečby Brawer,1996

4 Sekundárna prevencia CaP Skríningové vyšetrenie Vyhľadávanie prípadov ochorenia (case finding) Z epidemiologické, medicínskeho, etického aj ekonomického pohľadu rozdielne prístupy

5 Vyhľadávanie prípadov ochorenia Včasné diagnostikovanie CaP u mužov, ktorí z akéhokoľvek dôvodu vyhľadali lekára prvého kontaktu, urológa alebo sú hospitalizovaní v nemocnici Na rozdiel od skríningového vyšetrenia ide o včasné zachytenie karcinómu u jednotlivca a nie u asymptomatickej rizikovej populácie

6 Skríning karcinómu prostaty Identifikovať ochorenie v asymptomatickom- predklinickom, latentnom štádiu exitujúceho ochorenia Asymptomatická populácia nad 50 rokov - plošný skríning Vysoko rizikové skupiny - selektívny alebo individuálny skríning

7 Definícia skríningu Aplikácia diagnostických testov s cieľom zistiť pravdepodobnosť alebo nepravdepodobnosť ochorenia Na ich základe odporučiť ďalšie diagnostické procedúry s cieľom definitívnej detekcie ochorenia

8 Cieľ skríningu Najdôležitejším a konečným cieľom skríningu je signifikantné zníženie špecifickej mortality na karcinóm prostaty.

9 Skríningové štúdie štúdiarokvektestypočetreskrín. ERSPC PSA, DRV 190 tis.1x/4 r. Tyrol PSA21 tis.1x/r. Qebec PSA, DRV 46 tis.1x/r. PCAW1992> 50PSA50 tis.1x/r. PLCO PSA, DRV 70 tis.1x/r.

10 Skríning CaP zvyšuje detekciu kurabilných CaP: ERSPC 1 van der Cruijsen-Koeter et al. J Urol 2005;174:121–5 2 Derweesh et al. Urol Oncol 2004;22:300–6 3 Kopec et al. J Urol 2005;174:495–9 Pomer mužov (%) T1A/BT1CT2A/B/CT3A/BT3CT4A/B Kontrolné rameno Skríningové rameno

11 Výsledky CaP = 43% T1c2046,5 T21125,6 T31125,6 T400 M1b12,3 Gleason ,8 Gleason n ,9 Gleason ,3

12 Dôkaz o redukcii pokročilých foriem CaP skríningom v Tyrolsku Pravdepodobnosť pokročilého ochorenia v čase diagnózy v Tyrolsku poklesla k bodu, ktorý sa blížil takmer k nule v r Bartsch et al. Urology 2001;58:417– Rates (x100,000) Period Stage I-II organ confined disease Unstaged Stage III extraprostatic disease Stage IV metastatic disease

13 Skríning - Výsledky Nárast incidencie CaP Lokalizované CaP % cT1c % Lokálne pokročilý CaP % Gleason 8-10 < 10% M1b 0 - 2,3%

14 Skríning - Výsledky Väčšina CaP vo včasných, lokalizovaných štádiách vhodných na kuratívnu liečbu Predpoklad, že táto liečba bude mať vplyv na redukciu špecifickej mortality Výsledky, však zatiaľ nehovoria, či jednotlivec alebo mužská populácia ako celok budú mať z toho prínos

15 Skríning - Výsledky Dôvody: opačné typy prirodzeného priebehu ochorenia 1. typ nie je kurabilný a ani včasnou detekciou a následnou agresívnou liečbou sa jeho prirodzený priebeh nezmení 2. typ by počas prirodzeného vývoja jedinca nikdy neusmrtil

16 Skríning - Bias Jediná správna metodológia na objektívne posúdenie prínosu skríningového vyšetrenia sú randomizované štúdie. Len týmto spôsobom sa dá vyhnúť systematickým chybám pri zbere a interpretácií dát (bias).

17 Lead Time Bias Čas o ktorý je CaP detegovaný skríningom skôr, ako by bol až na základe klinických príznakov Pretože je detegovaný skôr, bude prežívanie dlhšie, ale čas smrti zostane rovnaký Odhaduje sa na 6-10 rokov V niektorých individuálnych prípadoch presahuje tento čas predpokladanú dĺžku života – overdiagnosis

18 Lead Time Bias

19 Overdiagnosis - Overdetection Detekcia CaP, ktoré sa nikdy klinicky neprejavia, nikdy nebudú progredovať a daného jedinca nikdy neusmrtia Skríningom ich zbytočne detegujeme a liečime (overtreatment) so všetkými negatívnymi dopadmi na kvalitu života bez akéhokoľvek benefitu na prežívanie V súčasnosti sa nedá presne určiť, koľko je takýchto karcinómov

20 Overdiagnosis - Overdetection Riziko mikrokarcinómu u 50 r. muža je 42% Klinický karcinóm 18% mužov Exitus 3 % mužov Predpokladá sa, že 18-85% CaP zo skríningu je nadbytočná diagnóza a potenciálne aj nadbytočná liečba Sakr a spol., 1996, Etzioni, 2002, Miller, 2006

21 Náklady na skríning Thompson(1990) - náklady na skríning a liečbu lokalizovaných ochorení u všetkých mužov vo veku r. v USA 29,9 miliardy USD Stonásobne vyššia suma ako sú náklady na diagnostiku a liečbu všetkých CaP/r. v USA

22 Náklady na skríning Dodnes ani jeden skríningový program nepreukázal finančnú efektivitu: - DRV, PSA - 1/3 nákladov Sk/ 1 pac / 1 CaP - V USA 1 CaP USD - V USA 10 tis.USD/1 Ca prsníka

23 Skríning CaP - Vek Optimálny vek r., rizikoví muži r. >70 r. malá pravdepodobnosť prínosu - pomalý prirodzený priebeh ochorenia, väčšina mužov zomrie na iné ochorenie < 50 r. nízky výskyt CaP - < 2% Optimálny interval PSA testu nie je známy,v štúdiách 1- 4 r. Muži s PSA < 2 ng/ml 1x/2 r.- malé riziko detekcie inkurabilného nádoru

24 Skríning CaP - PSA Normálna hodnota? Abnormálna hodnota? Historická - tradičná hranica PSA do 4 ng/ml, mladší muži ≥ 2,5-3,0 ng/ml V súčasnosti absolútna hranica PSA na rozlíšenie mužov s CaP a bez CaP neexistuje Vysoká prevalencia CaP pri PSA < 4 ng/ml (20-25%) Zníženie hranice PSA zlepšuje detekciu CaP ale môže viesť k nadbytočnej detekcii a nadbytočnej liečbe

25 Biopsia prostaty - PSA Sivá zóna PSA 4-10 ng/ml - len % CaP, 65-75% BPH V súčasnosti sa za sivú zónu začína považovať aj PSA 2,5-4,0 ng/ml Podobná detekcia CaP ako pri PSA 4-10 ng/ml, podobná klinická i patologická charakteristika

26 CaP a Gleason ≥ 7 u mužov s PSA 4.0 ng/mL V PCPT štúdii bol výskyt CaP u mužov s PSA < 4 ng/ml vyšší ako sa predtým predpokladalo -15% Ďalšie štúdie potvrdili výskyt CaP u 22–25% mužov s PSA 2.5–4.0 ng/mL a tieto karcinómy boli klinicky signifikantné % mužov s CaP a Gleason ≥ –0.50.6–1.01.1–2.02.1–3.03.1–4.0 PSA (ng/ml) 7% 1% 17% 10% 24% 27% 2% 5% 7% Percento s CaP Percento s Gleason ≥7

27 CaP u mužov s PSA ≤ 4 ng/ml - PCPT

28 Trendy úmrtnosti na CaP v USA Jemal et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106–30 Trendy úmrtnosti na CaP ukazujú, že medzi rokmi1994 a 2002 poklesla mortalita v USA o 4% Výskyt na 100,000 obyv. Lung and bronchus Prostate Colon and rectum Pancreas Stomach Liver Leukaemia Roky

29 Dôkaz o redukcii mortality na CaP v Tyrolsku skríningom Od r do r signifikantný pokles mortality v Tyrolsku vs. Austria (p=0.006) Horninger et al. Can J Urol 2005;12 Suppl 1:7– Roky Mortalita na CaP v Rakúsku okrem Tyrolska Mortalita na CaP v Tyrolsku Incidencia CaP v Tyrolsku Rates (x100,000)

30 Dôkaz, že skríning nemá žiadny signifikantný vplyv na pokles mortality Porovnanie trendov mortality na CaP v USA a Anglicku a Walese ukazujú, že hoci incidencia CaP sa signifikantne líši, trendy mortality sú veľmi podobné Oliver et al. Lancet 2000;355:1788–9 IncidenciaMortalita Rate per 100,000 USA England and Wales Yorkshire Northern Rate per 100,000 USA England and Wales

31 Skríning - Mortalita Labrie (1999) - pokles mortality o 69% Bartsch (2000) - pokles o 32,3% Kritizované za metodické chyby a v súčasnosti by nemali byť považované za relevantné Podľa súčasných poznatkov, nie je možné pred ukončením randomizovaných štúdii dávať akýkoľvek pokles úmrtnosti do súvislosti so skríningom Pokles úmrtnosti aj v krajinách alebo regiónoch, kde sa skríning nerobí

32 Čo priniesol skríning? Nárast incidencie CaP Prevaha lokalizovaných ochorení - T1c Výrazná redukcia metastatických ochorení Chýbajú jednoznačné dôkazy, že skríning redukuje špecifickú mortalitu na CaP

33 Čo priniesol skríning? Vysoká detekcia klinicky nevýznamných nádorov (overdetection) Liečba klinicky nesignifikantných nádorov bez akéhokoľvek benefitu na prežívanie (overtreatment) Zhoršená QOL Ekonomické náklady

34 Skríning - Odporúčania ACS, AUA - 1x ročne DRV a PSA u mužov nad 50 r., u rizikových mužov nad 40 r. V krajinách EU nie je rutínny skríning asymptomatickej populácie odporúčaný Individuálny skríning - informovať pacienta o prínosoch a rizikách skríningového vyšetrenia

35 Ako postupovať v súčasnosti? Dôsledne informovať pacienta o prínosoch a rizikách skríningu Ak si informovaný pacient žiada vyšetrenie, treba ho urobiť Ak sa pacient nevie sám rozhodnúť a uprednostní radu lekára, treba ho vyšetriť Vyšetrovať sa majú asymptomatickí muži vo veku nad 50 r. Pri pozitívnej rodinnej anamnéze sa vyšetrujú muži už vo veku nad 40 r.

36 Prečo skríning a radikálna liečba? 1.Lokalizovaný karcinóm progreduje pomaly, ale plynule 2.CaP nie je možné vyliečiť ak prerástol za hranice prostaty 3.Prežívanie je lepšie, ak je karcinóm zistený včaššie 4.Radikálna liečba je bezpečná s prijateľnými vedľajšími účinkami na kvalitu života Scardino, 1995

37 Skríning karcinómu prostaty V súčasnosti chýbajú validné údaje, ktoré by dokazovali redukciu špecifickej mortality na CaP. Pokiaľ nebudú známe výsledky z randomizovaných štúdií, masový, celoplošný skríning asymptomatickej populácie mužov sa neodporúča!!!