Долгожители: эксперимент, поставленный природой. Уроки для будущего Долгожители: эксперимент, поставленный природой. Уроки для будущего Леонид Гаврилов Наталья Гаврилова Center on Aging NORC and The University of Chicago Chicago, USA Политехнический музей совместно с Благотворительным фондом поддержки научных исследований «Наука за продление жизни» представляет цикл лекций «Старение — не приговор. Возможности науки в продлении жизни».

Сотрудничество с фондом “Наука за Продление Жизни” Сотрудничество с фондом “Наука за Продление Жизни”

Наш предыдущий вклад в изучение продолжительности жизни Москва, Наука, 1986 Москва, Наука, 1991

Gavrilov, L. , Gavrilova, N. Reliability theory of aging and longevity Gavrilov, L., Gavrilova, N. Reliability theory of aging and longevity. In: Handbook of the Biology of Aging. Academic Press, 6th edition, 2006

Наш подход к изучению старения Исследовать успешные истории людей, сумевших в течение долгого времени избегать фатальных заболеваний, а также связанные с этим факторы

Пример потрясающей живучести Winnie ain’t quitting now. Winnie ain’t quitting now Винни, которой исполнилось 100 лет, курит в течение 93 лет и не собирается бросать Smith G D Int. J. Epidemiol. 2011;40:537-562 Published by Oxford University Press on behalf of the International Epidemiological Association © The Author 2011; all rights reserved.

Долгожители представляют собой быстро растущую группу населения в развитых странах Yet, factors predicting exceptional longevity and its time trends remain to be fully understood In this study we explored the new opportunities provided by the ongoing revolution in information technology, computer science and Internet expansion to explore early-childhood predictors of exceptional longevity Jeanne Calment (1875-1997)

Исследования долгожителей были популярны в СССР

Исследования долгожителей в СССР часто критикуются на Западе Исследования долгожителей в СССР часто критикуются на Западе. Однако они способствовали популярности йогурта

“Голубые” зоны долголетия Районы с высокой плотностью долгожителей

Исследования долгожителей требуют тщательного планирования эксперимента и серьезной работы по подтверждению возраста

Существующие мифы, связанные со старением и долголетием

Миф: В жизни человека существуют отдельные периоды и старость представляет собой один из таких периодов Факт: После двадцати лет риск смерти удваивается каждые восемь лет, причем менопауза или выход на пенсию оказывают пренебрежимо малый эффект на этот процесс

Рост риска смерти с возрастом США, 1999

Человек стареет и умирает принципиально иначе, чем животное Миф: Человек стареет и умирает принципиально иначе, чем животное Факт: Процесс старения человека мало отличается от старения плодовых мушек и других животных: Существуют законы смертности, общие для человека и многих других животных

Смертность человека и мушек-дрозофил

Люди, которые дольше живут, стареют медленнее Миф: Люди, которые дольше живут, стареют медленнее Факт: Актуарная скорость старения (темпы роста смертности с возрастом) выше в популяциях с более высокой средней продолжительностью жизни. Это наблюдение называется компенсационным эффектом смертности

Компенсационный закон смертности Convergence of Mortality Rates with Age 1 – India, 1941-1950, males 2 – Turkey, 1950-1951, males 3 – Kenya, 1969, males 4 - Northern Ireland, 1950-1952, males 5 - England and Wales, 1930-1932, females 6 - Austria, 1959-1961, females 7 - Norway, 1956-1960, females Source: Gavrilov, Gavrilova, “The Biology of Life Span” 1991

Компенсационный закон смертности (эффекты долголетия родителей) Динамика смертности потомства долгоживущих (80+) и короткоживущих родителей Сыновья Дочери

Долголетие достигается за счет снижения плодовитости Миф: Долголетие достигается за счет снижения плодовитости Факт: У людей существующие факты говорят об обратном – долгожители как правило обладают более высокой плодовитостью, чем их короткоживущие сверстники

Откуда возник этот миф? Низкая плодовитость долгожителей является предсказанием популярной эволюционной теории “одноразового тела” (disposable soma, Thomas Kirkwood) “Эволюционная теория одноразового тела утверждает, что долголетие требует инвестиций в поддержание функционирования тела, что снижает ресурсы, необходимые для размножения “ (Westendorp, Kirkwood, Nature, 1998).

Число потомков у замужних женщин-аристократок, принадлежащих к разным поколениям, как функция продолжительности жизни The estimates of progeny number are adjusted for trends over calendar time using multiple regression. К сожалению, Вестендорп и Кирквуд использовали очень неполный источник данных, не проверив качество данных Source: Westendorp, R. G. J., Kirkwood, T. B. L. Human longevity at the cost of reproductive success. Nature, 1998, 396, pp 743-746

Antoinette de Bourbon (1493-1583) Жила почти 90 лет Источник, использованный Вестендорпом и Кирквудом, утверждал, что у Антуанетты был только один ребенок: Marie (1515-1560), будущая мать Марии Стюарт Более тщательная проверка обнаружила, что у Антуанетты было 12 детей! Marie 1515-1560 Francois Ier 1519-1563 Louise 1521-1542 Renee 1522-1602 Charles 1524-1574 Claude 1526-1573 Louis 1527-1579 Philippe 1529-1529 Pierre 1529 Antoinette 1531-1561 Francois 1534-1563 Rene 1536-1566

Бездетность и продолжительность жизни женщин-аристократок Результаты получены на данных, которые были тщательно проверены Источник: Gavrilova et al. Does exceptional human longevity come with high cost of infertility? Testing the evolutionary theories of aging. Annals of the New York Academy of Sciences, 2004, 1019: 513-517. 31 случай

Short Conclusion: Exceptional human longevity is NOT associated with infertility or childlessness

Распространенный миф: Борьба со старением приведет к катастрофическому росту населения

Факт: Изменения численности населения на удивление невелики в ответ даже на очень радикальное продление жизни (остановка старения после 60 лет)

Увеличение продолжительности здоровой жизни – один из способов решения проблемы постарения населения

Когда начинается долголетие?

Один из лучших источников данных для изучения семейного долголетя Генеалогии Европейских аристократических семей Marie-Antoinette von Habsburg-Lothringen (1765-1793) Charles IX d’Anguleme (1550-1574) Henry VIII Tudor (1491-1547)

Source: Gavrilova, Gavrilov, JAAM, 2001 Продолжительность жизни дочерей (Отклонение от средней продолжительности жизни сверстников) как функция отцовской продолжительности жизни ПЖ после 30 лет сглажена с помощью 5-летней бегущей средней Extinct birth cohorts (born in 1800-1880) Европейские аристократические семьи, 6443 cases Source: Gavrilova, Gavrilov, JAAM, 2001

“… долголетие наблюдается в семьях” Парадокс низкой наследуемости продолжительности жизни несмотря на распространенность семейного долголетия “Наследуемость продолжительности жизни невелика” C.E. Finch, R.E. Tanzi, Science, 1997, p.407 “… долголетие наблюдается в семьях” A. Cournil, T.B.L. Kirkwood, Trends in Genetics, 2001, p.233

Исключительное долголетие в семье фермеров из Айовы Father: Mike Ackerman, Farmer, 1865-1939 lived 74 years Mother: Mary Hassebroek 1870-1961 lived 91 years Engelke "Edward" M. Ackerman b: 28 APR 1892 in Iowa 101 Fred Ackerman b: 19 JUL 1893 in Iowa 103 Harmina "Minnie" Ackerman b: 18 SEP 1895 in Iowa 100 Lena Ackerman b: 21 APR 1897 in Iowa 105 Peter M. Ackerman b: 26 MAY 1899 in Iowa 86 Martha Ackerman b: 27 APR 1901 in IA 95 Grace Ackerman b: 2 OCT 1904 in IA 104 Anna Ackerman b: 29 JAN 1907 in IA 101 Mitchell Johannes Ackerman b: 25 FEB 1909 in IA 85

Различают два типа факторов долголетия Модифицируемые факторы – образ жизни, питание, ранние события и т.д. Немодифицируемые факторы – пол, раса и национальность, генотип

Роль ранних событий в долголетии

Новый взгляд на старение

Гипотеза высокого начального уровня повреждений: (Idea of High Initial Damage Load ) Взрослые организмы изначально имеют высокий уровень повреждений, сопоставимый с последующим накоплением дефектов в процессе старения в течение оставшейся жизни. Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S. 1991. The Biology of Life Span: A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York.

Практические следствия гипотезы высокого начального уровня повреждений: Даже небольшой прогресс в оптимизации процессов раннего развития может потенциально привести к профилактике многих заболеваний старшего возраста и отсрочке связанной с возрастом смертности, а также значительному увеличению продолжительности здоровой жизни. Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S. 1991. The Biology of Life Span: A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York.

Ожидаемая продолжительность жизни в 80 лет и месяц рождения Data source: Social Security Death Master File

Регион проживания в детстве и дожитие до 100 лет Odds for household to be in a ‘centenarian’ group

Внутрисемейное исследование Чем долгожители отличаются от своих братьев и сестер, не доживших до ста лет?

Компьютеризированные генеалогии – богатый источник данных о семейном долголетии

Внутрисемейное исследование долголетия Случаи - 1,081 долгожителей, доживших до ста лет, родившихся в США в 1880-1889 (с информацией о продолжительности жизни родителей) Контроли – 6,413 братьев и сестер долгожителей (5,778 survived to age 50) Метод: Conditional logistic regression Преимущество: Позволяет убрать не относящиеся к делу эффекты межсемейных различий

План исследования

Проверка возраста долгожителя – ключевой момент в исследовании долголетия Дата смерти проверялась с помощью Social Security Death Index Дата рождения проверялась путем нахождения долгожителя в ранних переписях США, когда долгожители были детьми

Пример семьи долгожителя в переписи 1900 года Census data were used occasionally – to verify sibling’s age at birth

Возраст матери и шансы дожить до ста лет для братьев/сестер в 50 лет Conditional (fixed-effects) logistic regression N=5,778. Controlled for month of birth, paternal age and gender. Paternal and maternal lifespan >50 years Maternal age Odds ratio 95% CI P-value <20 1.73 1.05-2.88 0.033 20-24 1.63 1.11-2.40 0.012 25-29 1.53 1.10-2.12 0.011 30-34 1.16 0.85-1.60 0.355 35-39 1.06 0.77-1.46 0.720 40+ 1.00 Reference

Люди, рожденные молодыми матерями, в два раза чаще доживают до ста лет Within-family study of 2,153 centenarians and their siblings survived to age 50. Family size <9 children. p=0.020 p=0.013 p=0.043

Быть рожденными от молодой матери помогает лабораторным мышам жить дольше Источник: Tarin et al., Delayed Motherhood Decreases Life Expectancy of Mouse Offspring. Biology of Reproduction 2005 72: 1336-1343.

Возможное объяснение Приведенные результаты хорошо согласуются с наблюдением о том, что ооциты, сформированные первыми, обладают лучшим качеством и участвуют в овуляции на более ранних этапах жизни матери.

Месяц рождения и долголетие Внутри семьи братья и сестры отличаются по месяцу рождения

Братья и сестры, рожденные осенью, имеют больше шансов дожить до ста лет Within-family study of 9,724 centenarians born in 1880-1895 and their siblings survived to age 50

Возможное объяснение Рождение осенью соответствует лучшему качеству питания матери на последних месяцах беременности, более низкой распространенности инфекций, а также более мягкой температуре по сравнению с другими временами года (в США)

Долгожители и их короткоживущие сверстники Отличались ли долгожители от своих сверстников, когда были молодыми?

Физические характеристики в молодом возрасте и долголетие A study of height and build of centenarians when they were young using WWI civil draft registration cards

Маленькие собаки живут дольше Miller RA. Kleemeier Award Lecture: Are there genes for aging? J Gerontol Biol Sci 54A:B297–B307, 1999.

Маленькие мыши тоже живут дольше Source: Miller et al., 2000. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 55:B455-B461

План исследования Случаи: мужчины, родившиеся в 1887 году и дожившие до ста лет (randomly selected from the SSA Death Master File) and linked to the WWI civil draft records. Out of 240 selected men, 15 were not eligible for draft. The linkage success for remaining records was 77.5% (174 records) Контроли: мужчины, подобранные по году рождения, расе и месту регистрации военнообязанных в 1917-18 годах

Источники данных Список умерших в США (Social Security Administration Death Master File) Карты регистрации мужчин призывного возраста в 1917-1918гг (WWI civil draft registration cards - completed for almost 100 percent men born between 1873 and 1900)

Регистрация военнообязанных в США в 1917-18гг В 1917 и 1918 годах примерно 24 миллиона американских мужчин рожденных в 1873-1900гг. заполнили регистрационные карты военнообязанных. Президент Вильсон, предложивший эту идею, отметил, что надо заставить “уклонистов” поучаствовать в войне. Этот аргумент был с энтузиазмом воспринят конгрессом.

Регистрация военнообязанных Registration was done in three parts, each designed to form a pool of men for three different military draft lotteries. During each registration, church bells, horns, or other noise makers sounded to signal the 7:00 or 7:30 opening of registration, while businesses, schools, and saloons closed to accommodate the event. Вместе мы победим!

Парад в день регистрации

Угроза наказаний для неявившихся

Что содержалось в регистрационной карте военнообязанного Возраст, дата рождения, раса, гражданство Адрес постоянного проживания Профессия, место работы рост (3 categories), телосложение (3 categories), цвет глаз и волос, наличие инвалидности Наличие иждивенцев

Так выглядела регистрационная карта

Рост и дожитие до ста лет

Телосложение и дожитие до ста лет

Многомерное исследование Conditional multiple logistic regression model for matched case-control studies to investigate the relationship between an outcome of being a case (extreme longevity) and a set of prognostic factors (height, build, occupation, marital status, number of children, immigration status) Statistical package Stata-10, command clogit

Учет других переменных Переменная Odds Ratio P-value Средний рост (в сравнении с высоким или низким) 1.35 0.260 Худощавое и среднее телосложение (в сравнении с плотным) 2.63* 0.025 Фермер по профессии 2.20* 0.016 Женат 0.68 0.268 Родился в США 1.13 0.682

Источник: Gavrilov, Gavrilova, NAAJ, 2007 Характеристика жилья в детстве и дожитие до ста лет Odds for household to be in a ‘centenarian’ group A – Арендованный дом B – Собственный дом C – Арендованная ферма D – Собственная ферма (референтная группа) Источник: Gavrilov, Gavrilova, NAAJ, 2007

Многомерное исследование Только значимые переменные Переменная Odds Ratio P-value Худощавое телосложение по сравнению с плотным 2.54 0.040 Среднее телосложение 2.64 0.017 Фермер по профессии 1.99 0.025

Наличие детей в возрасте 30 лет и долгожительство Conditional (fixed-effects) logistic regression N=171. Сравнение с бездетными Переменная Odds ratio 95% CI P-value 1-3 детей 1.62 0.89-2.95 0.127 4+ детей 2.71 0.99-7.39 0.051

Вывод Исследование роста и телосложения у мужчин, родившихся в 1887 году, показывает, что избыточный вес в молодом возрасте (30 лет) имеет долговременный негативный эффект на шансы дожить до ста лет

Для долгожителей все начинается при рождении

Питание и долголетие: Исследование долгожителей на Окинаве 109 лет – до сих пор сама мотыжит свое поле Столетний инструктор по карате Традиционное питание жителей Окинавы сильно ограниченно по калориям (Craig Willcox, Bradley Willcox)

Япония – одна из самых долгоживущих стран, возможно благодаря низкокалорийной диете

Общество по ограничению калорийности питания «Трудно только первые пять лет ...» Рой Уолфорд

Люди, добросовестные с детских лет, живут дольше Результат восьмидесятилетнего наблюдения за одаренными детьми (исследование Льюиса Термана, начатое в 1921 году) Три составляющих добросовестности, измеренные в детском возрасте: ответственность, стремление к достижению цели и дисциплина

Гены и долголетие До недавнего времени изучение генов долголетия человека сталкивалось с трудностями, связанными с корректным планированием исследования Основная проблема – как подобрать контрольную группу Одно из решений – изучать детей долгожителей

Статья в Science о генах долголетия недавно была отозвана

Гены, связанные с долголетием APOE – аполипопротеины Е. Вариант Е4 связан с повышенным риском болезни Альцгеймера, в то время как вариант Е2 связан с пониженным риском по сравнению с Е3 вариантом FOXO3A – гомолог гена долголетия daf-16 у долгоживущих мутантов нематод. Участвует в трансформации пищи в энергию (Bradley Willcox)

Попытка разработать новые лекарства на основании исследования генов долголетия Долгожители имеют более высокий уровень и размер частиц холестерина высокой плотности (Nir Barzilai) Это связано с особым вариантом гена, кодирующего фермент, снижающий уровень белка CETP Лекарство Torcetrapib повышает уровень ‘хорошего’ холестерина, но также и смертность (испытания остановлены в 2006 году)

Особенности долгожителей Улучшенный обмен липидов и более крупные частицы холестерина, меньше окисленных липидов в плазме Высокая чувствительность к инсулину Менее выраженное хроническое воспаление

Новые направления в развитиии обследований населения, которые также важны для изучения долголетия Опыт США Although scientific discovery has had a major impact on disease, illness, and disability at older ages, much less is known about health in later life. Women outnumber men in the older population, yet broad scale gerontological survey research is heavily male-centered. The National Social Life Health and Aging Project was designed by an interdisciplinary team of biomedical and social science researchers to understand the mechanisms through which social life and relationships influence health, in addition to illness, at older ages. Because the study was designed to explore sexuality at older ages, and in reflection of the diverse disciplinary orientations of the researchers, data on many previously untouched issues pertinent to older women's health have been collected.

Крупномасштабное обследование здоровья, выхода на пенсию и старения в США Обследование более 22000 американцев старше 50 лет каждые 2 года. Стартовало в 1992 году

Новые тенденции в проведении опросов населения Гармонизация обследований населения в мировом масштабе Сбор биологического материала (биомаркеров)

Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в 50 лет для ряда стран (на основе самооценки здоровья как в целом хорошего) Источник – А.Рамонов. Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в России. Demoscope N 463-464

Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в 50 лет для ряда стран (на основе самооценки здоровья как в целом хорошего) Источник – А.Рамонов. Ожидаемая продолжительность здоровой жизни в России. Demoscope N 463-464

HRS-harmonizing studies UK English Longitudinal Study of Ageing (ELSA) Study on Health, Ageing and Retirement in Europe (SHARE) WHO Study on global AGEing and adult health (SAGE) including Russia Отдельные исследования в Мексике, Китае, Индии, Японии, Корее, Ирландии

Биомаркеры в обследованиях населения Важны для оценки состояния здоровья Информация о факторах риска заболеваний, не сообщенных в результате опроса Дополнительная проверка правильности ответов на некоторые вопросы (например, вопросы о вредных привычках)

Процент пропущенных на основе самооценки случаев диабета Источник – T.Seeman presentation

Одно из обследований пожилых людей в США

Биомаркеры в проекте NSHAP “Лаборатория без стен” Salimetrics (Saliva Analysis) McClintock Laboratory (Cytology) McDade Lab Northwestern (Blood Spot Analysis) UC Cytopathology (Cytology) Jordan Clinical Lab Magee Women’s Hospital (Bacterial, HPV Analysis)

Биомаркеры слюны Sex hormone assays Cotinine Estradiol Progesterone DHEA Testosterone Cotinine Saliva collection involved production of approximately 2 milliliters of saliva into a small, code-labeled polystyrene collection vial via a 5-centimeter section of a household plastic straw. The salivary specimens were stored on ice and transported on cold packs to Salimetrics, LLC (State College, PA). After transport, specimens were stored at -40°C, thawed for testing, and centrifuged. An appropriate volume of clear sample was pipetted and quantitatively analyzed for the presence of cotinine using the High Sensitivity Salivary Cotinine Enzyme Immunoassay Kit according to manufacturer’s instructions.

Котинин в слюне (Salivary Cotinine) Nicotine metabolite Objective marker of tobacco exposure, including second-hand Non-invasive collection method (vs. serum cotinine) Tobacco has been identified as an important cofactor, independent of sexual behavior, in the development and progression of cervical dysplasia and cancer. The mechanism through which tobacco use or exposure influences the natural history of cervical neoplasia is likely multifactorial, including, on the biologic dimension, genotoxic and immunomodulatory pathways. Evidence for these effects includes presence of mutagenic substances in cervices of tobacco-exposed women, and alterations in cellular and cytokine-mediated cervical immunity. Presumably, tobacco metabolites are inhaled and become concentrated in the cervical region via travel through the bloodstream. Why concentration occurs in this particularly distal anatomic location is not well understood, although tobacco metabolites are well-known to exert neoplastic effects in squamous cell regions throughout the body, most likely via toxic effects on immune functioning and gene regulation. Slattery, M.L., et al., Cigarette smoking and exposure to passive smoke are risk factors for cervical cancer.[see comment]. JAMA, 1989. 261(11): p. 1593-8. Kjellberg, L., et al., Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intra-epithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection. British Journal of Cancer, 2000. 82(7): p. 1332-8. Szarewski, A., et al., The effect of stopping smoking on cervical Langerhans' cells and lymphocytes. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2001. 108(3): p. 295-303. Castle, P.E., Beyond human papillomavirus: the cervix, exogenous secondary factors, and the development of cervical precancer and cancer. J Low Genit Tract Dis, 2004. 8(3): p. 224-30. Holly, E.A., et al., Mutagenic mucus in the cervix of smokers. Journal of the National Cancer Institute, 1986. 76(6): p. 983-6. Barton, S.E., et al., Effect of cigarette smoking on cervical epithelial immunity: a mechanism for neoplastic change? Lancet, 1988. 2(8612): p. 652-4.

Classification of Smoking Status by Cotinine Level in Females Распределение респондентов по уровню котинина в слюне Classification of Smoking Status by Cotinine Level in Females Cut-points based on distribution among smokers .2 Occasional .15 Nonsmoker Passive Regular Fraction .1 10 ng 15 ng 34 ng 103 ng 344 ng 10% M 30% M M EPA cutoffs from 1992 report on standards: Uses 10 ng/mL cutoff for non-smokers/passive smokers  BUT, cotinine levels are higher in older people, so use 15 ng/mL here Use mean cotinine level of self-report (those women who reported current smoking) and classify 10-30% of this mean level as occasional smokers (34-103 ng/ml) Use mean cotinine level and range >30% of mean to classify those women as regular smokers (>103 ng/ml are regular smokers) 0-15 ng/ml Non-smoker 15 ng to 10% of mean Environmental exposure (passive smoker) 10% to 30% of mean Occasional smoker >30% of mean Current smoker See picture for NSHAP cutoffs: M = mean of 344 ng; 10% = 34 ng; 30% = 103 ng .05 -5 5 10 log(Cotinine) M = mean cotinine among female who report current smoking Bar on left corresponds to cotinine below level of detection

Высушенные пятна крови (Dried Blood Spots) C-Reactive Protein (CRP) Epstein-Barr Virus (EBV) Antibody Titers [ANIMATED] McDade photo C-Reactive Protein (CRP) Non-specific marker of inflammation Humoral response to disease Elevation associated with cardiovascular risk Epstein-Barr Virus (EBV) Antibody Titers (HIGHER TITER = WEAKER IMMUNE SYSTEM) Ubiquitous human virus Linked to mononucleosis, chronic fatigue syndrome, stress Putative marker of cell-mediated immune function EBV model as an indirect measure of stress-induced cell-mediated immune suppression such that higher stress burdens are reflected in higher EBV antibody titers. (McDade, 2000) Thanks, Thom and McDade Lab Staff!

Новые возможности для изучения факторов долголетия Лонгитудинальные исследования со сбором биомаркеров идеальны для изучения долголетия Сравнение генетических, биохимических, поведенческих, психологических и прочих характеристик у долгожителей и их короткоживущих сверстников

Более подробная информация о биомаркерах на сайте http://biomarkers.uchicago.edu/

This study was made possible thanks to: Благодарности This study was made possible thanks to: generous support from the National Institute on Aging grant #R01AG028620 stimulating working environment at the Center on Aging, NORC/University of Chicago

Больше информации можно найти на сайте, посвященном продолжительности жизни человека: http://longevity-science.org