ONKOLOOGIA PÕHIALUSED VAHUR VALVERE Põhja-Eesti Regionaalhaigla Onkoloogiakeskus

VÄHK KUI GLOBAALNE PROBLEEM Igal aastal diagnoositakse maailma ca 10 milj. uut vähijuhtu(Eestis ca 6000 juhtu) Igal aastal sureb vähki maailmas ca 6 milj. inimest(Eestis ca 3000 inimest) Maailmas on kokku ca 22 milj. vähihaiget(Eestis ca haiget) Aastal 2020 on maailmas oodata ca 50% haigestumuse tõusu(ca 15 milj. uut vähijuhtu aastas)

VÄHI TEKKEPÕHJUSED Tubakas(kuni 30% vähi põhjustaja arenenud riikides) Alkohol Töökeskkond Väliskeskkkonna saastatus Saastatud toit Erinevad ravimid Kiiritus Kroonilised põletikud(B- ja C-hepatiit, HPV-viirus, Epstein-Barri viirus, Helicobacter pylori) Dieet ja toitumine Immuunosupressioon Pärilikkus

VÄHI GENEETILINE EELSOODUMUS NF1(17q11)- neurofibroomid, glioomid, feokromotsütoomid NF2(22q2)- meningioomid, astrotsütoomid BLM(15q26)- leukeemiad, lümfoomid RB1(13q14)- retinoblatoom, osteosarkoom RET(10q11)- medullaarne kilpnäärmevähk, feokromotsütoom MEN1(11q13)- neerupealise kasvaja APC(5q21)- kolorektaalvähk, kilpnäärmevähk VHL(3p25)- neeruvähk, feokromotsütoom WT1(11q)- Wilmsi tuumorid lastel BRCA1(17q)- rind, munasari, käärsool, prostata BRCA2(13q)- rind, munasari, kõhunääre, prostata P53(17q13)- rinnavähk, adreno-kortikaalpiirkonna vähid, luude ja pehmete kudede kasvajad, ajutuumorid, leukeemia

ONKOLOOGIA MÕISTE Onkoloogia on õpetus kasvajatest(kreeka keeles onkos=mass, kühm, kasvaja; logos=õpetus) Onkoloogia on arstiteaduse haru, mis käsitleb kasvajate põhjusi, tekkemehhanismi, liigitust, diagnoosimist, ravi ja ennetust

ONKOLOOGIA JAOTUS Eksperimentaalne onkoloogia- tegeleb koe, raku ja molekulaartasandil eeskätt vähi tekkepõhjuste ja maligniseerumisprotsessi uurimisega; tegeleb samuti uutele sihtmärkidele suunatud vähiravimite väljatöötamisega Kliiniline onkoloogia- tegeleb eeskätt patsiendi kui terviku tasandil vähi diagnoosimise, ravi ja ennetustegevusega

Kartsinoom- pahaloomuline kasvaja epiteelkoest Sarkoom- pahaloomuline kasvaja mesenhümaalkoest Blastoom- kasvaja embrüonaalkoest Pahaloomuline lümfoom- pahaloomuline kasvaja lümfaatilisest süsteemist Leukeemia- pahaloomuline kasvaja valgevererakkudest ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED (Pahaloomuliste kasvajate tüübid)

ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED (Kasvaja pahaloomulisuse aste- I-IV) Kasvajarakkude pleomorfism Kasvajarakkude diferentseerumisaste(hea, keskmine, halb, dediferentseerunud) Mitooside arv kasvajarakkudes(Ki67, mitootiline indeks) Nekroosikollete olemasolu kasvajakoes Infiltratiivne kasv vere-ja lümfisoontesse

ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED (Vähi tekke ja arengu protsess ) Normaalne rakk Düsplaasia Carcinoma in situ ehk preinvasiivne vähk Invasiivne kartsinoom Dissemineerunud kartsinoom(sissekasv ümbritsevatesse kudedesse ja organitesse, metastaseerumine)

ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED (Vähi tekke ja arengu protsess) Normaalne rakk Düsplaasia Ca in situInvasiivne Ca Metastaasid Mutatsioon 1 Mutatsioon 2 Mutatsioon 3Mutatsioon 4)

ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED (Vähi tekke ja arengu protsess) Kartsinogeenide aktivatsioon ja DNA taastumine Onkogeenid ja onkosupressorgeenid Rakutsükli regulatsioon Mitmeastmeline kartsinogenees ehk maliigne transformatsioon Rakkude omavahelised koosmõjud Apoptoos Invasioon ja metastaseerumine

VÄHI TEKKE JA ARENGU PROTSESS (Onkogeenid) ERBB2- amplifitseerunud 20-25% kaugelearenenud rinnavähiga patsientidest RAS- seotud rinnavähiga MYC- erinevad soliidtuumorid, B-rakk- leukeemia BCL2- amplifitseerunud B-rakk- lümfoomide korral

VÄHI TEKKE JA ARENGU PROTSESS (Onkosupressorgeenid) RB1- retinoblastoomid p53 – Li Fraumeni sündroom koos riskiga paljude erinevate kasvajate tekkeks APC- jämesoole adenomatoosse polüpoosi geen BRCA1 ja BRCA2- rinnavähk ja munasarjavähk

RAKUTSÜKLI REGULATSIOON WNT Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGF  ) Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) Cytokines (e.g. ILs, IFNs) Death factors (e.g. FasL) Anti-growth factors (e.g. TGF  ) GPCR ligands Frizzled Dishevelled GSK-3  APC Tubulin TCF Integrins  -Cutenin  -Cutenin:TCF E-Cadherin CdC42PI3KRac Fak CasCrk Src Fyn Shc NF1 Ras RTK Grb2 SOS RalMEKMAPK MEKK PLC PKCMos MKKsJNKs ELK Myc:Max Max:Max Fos JUN Abl 7-TMR CdC42RacRho G-ProlAd CyclPKACREB PKC NF-  B NHR (e.g. ER) NF-  B P13KAktAkkaIKB PTEN ? Stat 3.5 Bcl XL Caspase 9 Cytochrome C Jaks Bad Bid Mitochondria Bim, etc. Abnormality sensor Bcl-2 Cell Death (Apoptosis) Caspase 8 Fap FADD Bcl-2 Bax ARF p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E:CDK2p21 p27 E2Fs Rb p16 Cycl D:CDK+p15Smads RTK Cytokine R Decoy R Fas Surface Ag TGF  R HPVE7 Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70

ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED (Invasioon ja metastaseerumine) Lümfogeenne metastaseerumine (regionaalne ja ekstranodaalne levik) Hematogeenne metastaseerumine

ONKOLOOGIA PÕHIMÕISTED (Haiguse levikuulatus) TNM klassifikatsioon(T- algkolde mõõtmed ja lokaalse leviku ulatus; N- regionaalsetes lümfisõlmedes metastaaside olemasolu/puudumine ja leviku ulatus; M- kaugmetastaaside puudumine/olemasolu) - T0- primaarkollet ei leita - Tis- carcinoma in situ - T1-4- vastavalt kasvaja mõõtmetele/leviku ulatusele - N0- regionaalsetes l/sõlmedes metastaase ei leia - N1-3- vastavalt l/sõlmede suurenevale haaratusele - M0- kaugmetastaase ei esine - M1- kaugmetastaasid on olemas Haiguse staadium(I-IV)

KASVAJATE DIAGNOSTIKA Tsütoloogiline ehk rakudiagnostika (valgusmikroskoopia, immuunotsütoloogia, tsütogeneetika) Histoloogiline ehk koediagnostika (valgusmikroskoopia, elektronmikroskoopia, IHC, Flow-tsütomeetria, FISH, CISH) Laboratoorne diagnostika(kliiniline ja biokeemiline veri) Imuundiagnostika(tuumormarkerid veres- CEA, AFP, HCG, CA125, CA15.3, CA19.9, B2-mikroglobuliin jt.) Endoskoopiline diagnostika

KASVAJATE DIAGNOSTIKA (Järg) Radiodiagnostika(röntgenuuring, CT, MRI, PET) Isotoopdiagnostika(SPECT) Molekulaardiagnostika(DNA microarray, SNP-analüüs PCR, proteoomika)

19th century1980s2000 HistologySingle-gene predictorsMulti-gene predictors (?) 21st century (?) DNA arrays SNP analysis Multiplex PCR Proteomics MOLEKULAARDIAGNOSTIKA UUED TEHNOLOOGIAD ( Rinnavähi näide)

DNA MICROARRAY (Geenikiipide tehnoloogia) Simultaneous measurement of several thousand genes in biological specimens Number of human genes is around 30,000–40,000  possible to monitor entire genome in a tumour specimen A technological breakthrough in analysing human tissues Genetic probe mRNA The chip is covered with genetic probes. The mRNA binds to the probes that hold complementary sequences

OLULISEMAD UURINGUD GEENIKIIPIDE TEHNOLOOGIAT KASUTADES BRCA2 BRCA1 Measure ER, HER2 and other individual markers Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003 ER-negative ER-positive Detect existing markers Screen for BRCA Predict response to Tx Novel molecular classes Predict prognosis Grouping BC into luminal and basal epithelial cell types Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001 Predict response to paclitaxel/FAC preoperative chemotherapy Pusztai L, et al. ASCO 2003 Predicting survival of patients with BC Van’t Veer L, et al. Nature 2002 Distinguishing sporadic BC from BRCA mutant cases Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001

SOBIVUS RINNAVÄHI HORMOONRAVIKS Hormonal receptor status (ER/PgR) Determined by immunohistochemistry (IHC) ER+ER– 40–60% response to anti-oestrogen therapy NO BENEFIT from anti-oestrogen therapy

SOBIVUS RAVIKS Herceptin’ga HER2 status Determined by IHC, FISH or CISH FISH+FISH– Eligible for Herceptin ® NO BENEFIT from Herceptin ® IHC+IHC–

Protein sample Mass (m/z) Analyse by mass spectrometry Database search Serum Tumour biopsy 2D gel PROTEOOMIKA (Kasvajakoe valkude analüüs)

KASVAJATE RAVI Kirurgiline ravi Kiiritusravi Tsütostaatiline ravi Hormoonravi Bioloogiline ravi Immuunravi