Hypoglycemia in Newborn Infants Incidence: Difficult to define: The more you test the more you have 8% of large for gestational age (LGA) infants 15%-20% of preterm or small for gestational age (SGA) infants

Incidence of hypoglycemia according to birth weight and gestational age

תאומים, בן ובת, נולדו לאם בת 30 בהריונה הראשון (IVF ). מעקב הריון תקין הבן, מצג ראש, משקל 1600 גרם, אפגר 9 ו-10. הבת, מצג ראש, משקל לידה1825 גרם, אפגר 8 ו-9, נזקקה למעט חמצן. סבלה מ-RDS , אינטובציה כשעה לאחר הלידה, קיבלה סורפקטנט, הונשמה למשך יממה. הבן החל לקבל כלכלה (חלב אם) ביום השני לחיים. ביממה הרביעית היו ערכי גלוקוז גבוהים בסטיק. בדיקה גופנית – תקינה, בדיקות דם – תקינות, תרביות דם עקרות. עקב היפרגליקמיה עקשנית הוחל במתן אינסולין, למרות זאת ערכי גלוקוז המשיכו להיות גבוהים. ביממה הששית התינוק נראה חולה מאוד והחל לפרכס. נעשה ברור זיהומי מלא – שלילי. ב- CSF גלוקוז 12 מג%, בסטיק בדם – 234 מג%, גלוקוז במעבדה 39 מג%. תאומים, בן ובת, נולדו לאם בת 30 בהריונה הראשון (IVF ). מעקב הריון תקין. אושפזה בשבוע 32 עקב יתר לחץ-דם. מספר שעות טרם הלידה היתה ירידת מים. ילדה בניתוח קיסרי. הבן, מצג ראש, משקל 1600 גרם, אפגר 9 ו-10. הבת, מצג ראש, משקל לידה1825 גרם, אפגר 8 ו-9, נזקקה למעט חמצן. סבלה מ-RDS , אינטובציה כשעה לאחר הלידה, קיבלה סורפקטנט, הונשמה למשך יממה. הבן החל לקבל כלכלה (חלב אם) ביום השני לחיים. ביממה הרביעית היו ערכי גלוקוז גבוהים בסטיק. בדיקה גופנית – תקינה, בדיקות דם – תקינות, תרביות דם עקרות. עקב היפרגליקמיה עקשנית הוחל במתן אינסולין, למרות זאת ערכי גלוקוז המשיכו להיות גבוהים. ביממה הששית התינוק נראה חולה מאוד והחל לפרכס. נעשה ברור זיהומי מלא – שלילי. ב- CSF גלוקוז 12 מג%, בסטיק בדם – 234 מג%, גלוקוז במעבדה 39 מג%. הצגת מקרה תאומים, בן ובת, נולדו לאם בת 30 בהריונה הראשון (IVF ). מעקב הריון תקין. אושפזה בשבוע 32 עקב יתר לחץ-דם. מספר שעות טרם הלידה היתה ירידת מים. ילדה בניתוח קיסרי. הבן, מצג ראש, משקל 1600 גרם, אפגר 9 ו-10. הבת, מצג ראש, משקל לידה1825 גרם, אפגר 8 ו-9, נזקקה למעט חמצן.סבלה מ-RDS , אינטובציה כשעה לאחר הלידה, קיבלה סורפקטנט, הונשמה למשך יממה. הבן החל לקבל כלכלה (חלב אם) ביום השני לחיים. ביממה הרביעית היו ערכי גלוקוז גבוהים בסטיק. בדיקה גופנית – תקינה, בדיקות דם – תקינות, תרביות דם עקרות. עקב היפרגליקמיה עקשנית הוחל במתן אינסולין, למרות זאת ערכי גלוקוז המשיכו להיות גבוהים. ביממה הששית התינוק נראה חולה מאוד והחל לפרכס. נעשה ברור זיהומי מלא – שלילי. ב- CSF גלוקוז 12 מג%, בסטיק בדם – 234 מג%, גלוקוז במעבדה 39 מג%.

הצגת מקרה - המשך הבת החלה לקבל חלב אם ביום השלישי לחיים. ביממה החמישית הופיעו ערכי סוכר גבוהים בסטיק. בהדרגה נראתה פחות טוב: חוורת, אפטית, ירדה 13% ממשקל לידה. קיבלה עירוי של גלוקוז בריכוז נמוך עם אינסולין. עקב החמרה כללית במצב ואפנאות הונשמה. נעשה ברור זיהומי – שלילי. ב-CSF סוכר 1 מג%, גלוקוז בדם בסטיק 196 מג%, גלוקוז במעבדה – 14 מג%. פער בין בדיקת הסוכר במעבדה ובסטיק: הסטיק בודק חומרים מחזרים ולא גלוקוז בלבד. נשלח דם ל- Galactose 1-Phosphate Uridyltransferase ונמצאה פעילות נמוכה מאוד של האנזים. אבחנה: Classical Galactosemia הוחל במתן גלוקוז בריכוזים עולים, הופסק אינסולין, בהמשך קבלו כלכלה נטולת galactose. US מוח ביום השני לחיים לשניהם תקין. US מוח בשחרור: אזורים אקוגנים סביב החדרים עם ציסטות דו צדדיות. במעקב: בעיות טונוס קשות, תנועות עיניים אבנורמליות, פיגור קוגניטיבי, CP

Abnormal brain ultrasound following severe neonatal hypoglycemia

Maternal-fetal hormone relationship FFA- free fatty acids HSC- human chorionic somatomammotropin HGH- human growth hormone

Metabolic pathways – glucose resources

Intrauterine glucose metabolism 1st trimester – organogenesis 2nd trimester – exponential growth 3rd trimester – growth +storage Glucose concentration gradient – facilitated diffusion Umbilical venous plasma glucose concentration is ~60%-80% of mother’s Fetal uptake of glucose is regulated by maternal glucose concentration Insulin: stimulates glucose incorporation into liver glycogen, acts as growth hormone (anabolic)

Extrauterine adaptation Discontinuation of maternal substrates and nutrient supply: Need to mobilize glucose or other substrates to meet energy requirements During the first 2 hours of life, glucose levels fall and followed by rise to a steady state level by 2-3 hours of life This rise is associated with increase of counter-regulatory hormones, hepatic release of glucose (glycogenolysis) at 4-6mg /kg/min Fat becomes significant contributor (~50%) to energy metabolism (ketogenesis) By 4-6 hours of life, gluconeogenesis begins, however, enzyme activity reach adult levels at ~1-2 weeks of age Breast milk provides lactose but not more than 50% of glucose utilization rate Therefore, neonates are markedly dependent on active glucose metabolic cycles to maintain normal glucose levels

Changes in levels of hormones and metabolic fuels after birth

Relative activity of gluoneogenetic enzymes after birth

Plasma glucose levels in healthy term neonates delivered vaginally with birth weights 2.5-4kg

Glucose kinetics in the newborn Rates of glucose production and utilization in the newborn are between 4-6 mg/kg/min Rates are higher in the newborn compared with adults due to: * Higher metabolic rate * Higher brain-to-body weight ratio of the newborn brain After 2 days, with the introduction of feeding, the normal infant maintains plasma glucose at 45-70 mg/dl (2.5-6 mmol/L)

Hypoglycemia – a matter of balance Production Utilization

Definition/Diagnosis – Controversial!! No specific value is quoted for potential clinical signs or brain injury. Most investigators would consider plasma glucose concentration < 2.6 mmol/l or 47 mg/dl to be low in the first 72 hours of life. The definition is the same for term and preterm infants ATTENTION TO LATE PRETERM INFANTS (34-37 wks) Hypoglycemia= glucose delivery inadequate to meet glucose demand in a specific neonate (consider age and overall infant status) Glucose concentration is only an indicator of glucose insufficiency

Clinical Symptoms and Signs of Hypoglycemia in Newborn Infants General findings Abnormal cry Poor feeding Weak Suck Temperature instability Neurologic signs Tremores and jiteriness Hypotonia Irritability Lethargy Seizures Cardiorespiratory signs Cyanosis Pallor Tachypnea Apnea Sweating Tachycardia/bradycardia Cardiac arrest

Conditions Associated with Neonatal Hypoglycemia I. TRANSIENT HYPOGLYCEMIA A. Changes in maternal metabolism: Transient hyperinsulinism 1. Intrapartum glucose 2. Drugs: terbutaline, ritodrine, propranolol 3. Diabetes in pregnancy/IDM B. Neonatal problems: Failure to produce or depletion of glycogen stores 1. IUGR/SGA infant 5. Preterm infant 2. Birth asphyxia 6. Rh-incompatibility 3. Infection/sepsis 7. Hyperviscosity 4. Hypothermia 8. Cardiac malforations 9. Iatrogenic causes

II. Persistent or recurrent hypoglycemia Hyperinsulinism (permanent) 1. Beta-cell hyperpalsia, nesidioblastosis-adenoma spectrum 2. Beckwith-Wiedemann Syndrome Endocrine disorders 1. Pituitary insufficiency 2. Adrenal failure - Cortisol deficiency 3. Congenital glucagon deficiency Inborn errors of metabolism 1. Carbohydrate metabolism – galactosemia, fructose intolerance, glycogen storage disease, gluconeogenesis disorders 2. Amino-acid metabolism – Maple-syrup urine disease, aminoacidopathies 3. Fatty-acid metabolism – carnitine defects, acyl-CoA dehydrogenase defects

Infant of diabetic Mother (IDM)

Increased fetal/perinatal/neonatal mortality Infant of Diabetic Mother (type 1&2, GDM-~5%-8% of pregnancies): Clinical Features Increased fetal/perinatal/neonatal mortality Congenital anomalies (type 1- up to 10%) Macrosomia and birth related trauma Delayed lung maturation/RDS Hypertrophic cardiomyopathy Hypoglycemia –up to 40%!!! Polycythemia/hyperbilirubinemia Hypocalcemia, hypomagnesemia Late effects: Linked to obesity, diabetes and subtle developmental delay

Possible fetal-neonatal morbidity in IDM

Congenital Anomalies in IDM Skeletal and CNS: Caudal regression syndrome Neural tube defects Anencephaly Microcephaly Cardiac Transposition of great arteries Ventricular septal defect Coarctation of the aorta Atrial septal defect Cardiomegaly Renal anomalies Hydronephrosis Renal agenesis Ureteral duplication Gastrointestinal Duodenal atresia Anorectal atresia Small left colon Others Single umbilical artery

Maternal obesity, gestational diabetes and central nervous system malformations Anderson JL et al, Epidemiology 2005;16:87–92

Overall OR for congenital defects (cardiovascular defects, renal/urinary anomalies, spine/rib alterations, holoprosencephaly) in infants of mothers with GDM stratified by pregestational BMI Martinez-Frias ML, et al .Diab Med 2005;22:775–81.

סיבוכים אפשריים בלידת תינוק לאם סכרתית לידה ממושכת עקב מקרוזומיה שכיחות יתר של קרדיומיופטיה צריכת חמצן גבוהה עקב היפראינסוליניזם הסיכון לתשניק עולה שכיחות יתר של פגות גבולית 34-37 שבועות שכיחות יתר של לידות מכשירניות וניתוחים קיסריים שכיחות יתר של פירעון כתפיים תמותה פרינטלית גבוהה יותר

Erb’s palsy

Sacral agenesis in IDM

סיבוכים נשימתיים בילוד נשמת חולפת של הילוד RDS-הבשלה מאוחרת של הרכב הסורפקטנט: רמה נמוכה יחסית של פוספטידיל גליצרול

סיבוכים לבביים בילוד קרדיומגליה קרדיומיופטיה היפרטרופית מיוקרד מעובה היפרטרופית מחיצה בין חדרית בעיקר סוב אורטלית נדיר הפרעה במוצא החדר השמאלי אי ספיקת לב חולף במהלך השנה הראשונה לחיים

קרדיומיופטיה

היפוקלצמיה כ-50% מהילודים לאמהות עם סכרת הריונית ערך מינימלי בגיל כיממה הסיבה: היפומגנזמיה באם עקב אובדן בשתן הגורמים להיפומגנזמיה בעובר ותת פעילות של בלוטת פרא-טירואיד בעובר ובילוד רמת קלציום מיונן בדרך כלל תקינה ברב המקרים אסימפטומטית הסימנים דומים להיפוגליקמיה (רעד, טרמור) יכולה לגרום להארכת קטע QTc באקג מלווה לעיתים בהיפומגנזמיה שגם היא לרב אסימפטומטית

עליה באריטרופואטין בקורלציה לרמת אינסולין במי השפיר פוליציטמיה היפראינסוליניזם היפוגליקמיה עליה בצריכת חמצן עליה באריטרופואטין בקורלציה לרמת אינסולין במי השפיר פוליציטמיה

קרישים בוורידי הכליות

צהבת הילוד בקורלציה לפוליציטמיה- יצירה מוגברת של בילירובין

קולון שמאלי קטן

Urine Ketones Organic acids Carnitine Reducing substances Critical laboratory samples Serum Glucose (on ice) Insulin Electrolytes Blood gas Growth hormone Cortisol Beta-hydroxybutyrate Lactate+pyruvate Amino acids Free fatty acids Urine Ketones Organic acids Carnitine Reducing substances

Management of Neonatal Hypoglycemia Clinical alert!!! Management of Neonatal Hypoglycemia Anticipate& screen the high-risk neonates: IDM, LGA, SGA, late preterm or ill infant (min.) No need for screening in healthy term, AGA, normal pregnancy & labor Investigation and treatment of the underlying cause Symptomatic, severe or unable to tolerate enteral feeding I.V. D10W 2ml/kg followed by a continuous infusion of 5-8mg/kg/min Asymptomatic, mild Enteral feeding with breast-milk, formula Aim: Maintain serum glucose above 50mg/dL (2.7mmol/l)

Persistent Hypoglycemia Repeat glucose boluses and increase glucose infusion until 12mg/kg/min, and then, consider other therapies: Effect Therapy Decreases peripheral insulin utilization Corticosteroids (Hydrocortisone 5-15mg/kg/d) Stimulates glycogenolysis Glucagon 30-300mcg/kg Inhibits insulin secretion (SUR1 and KIR6.2 channels) Diazoxide 5mg/kg/dose q8h Inhibits insulin and GH release Somatostatin 5-10mcg/kg/dose q6-8h Decreases insulin secretion Pancreatectomy (subtotal or total)

Mechanism of glucose-induced insulin secretion by beta-cells

Consequences of Neonatal Hypoglycemia: Neuronal Injury Why? * CNS almost exclusively use glucose as a substrate for energy * Glucose delivery depends on blood glucose concentration and rate of blood flow Insufficient glucose for normal rates of cerebral energy Mechanism of injury: * Neuronal membrane breakdown and increase in glutamate * Aspartate and glutamate are excitatory amino acids * Increase in glutamate-receptor activity (N-Methyl-D-Aspartate, NMDA-receptor) * Increase in mitochondrial free radicals and initiation of apoptosis * Binding of glutamate results in Ca++ influx Neuronal loss in superficial cerebral cortex (occipital), dentate gyrus, hippocampus, caudate nucleus

Symptoms: Irritability, lethargy, seizures, coma Consequences of Neonatal Hypoglycemia: Clinical Outcome Symptoms: Irritability, lethargy, seizures, coma EEG: Isoelectric, burst suppression, seizures Increase latency in brainstem auditory evoked potential (ABR) and visual evoked potentials (VEP) Increased cerebral blood flow Follow-up studies have methodological flaws, however: Poor prognosis is associated with * Recurrent hypoglycemia vs. isolated event * Prolonged events

Neonatal Hypoglycemia: Conclusions Maintenance of normoglycemia is a complicated adaptive process in the newborn Recognition of newborns at risk and high index of suspicion are necessary for early diagnosis/intervention If persistently hypoglycemia is found, move to a second line agent (with glucose infusion) Severe and profound hypoglycemia can cause devastating neurological sequelae

הצגת מקרה – תינוק TERM 38 שבועות, 3260 גרם, AGA אם בריאה, סכרת הריונית, מטופלת בגליבוריד ניתוח קיסרי עקב חסר התקדמות הלידה, אפגר 8 ו-9 בדקה 1 ו-5 בהתאמה בדיקה גופנית תקינה, ביות מלא יממה ראשונה: גלוקוז נבדק 5 פעמים , 44-66 מג% האם התלוננה שהתינוק ישנוני, לא יונק כראוי, יעוץ של יועצת הנקה לא הועיל, האם נתנה פורמולה 4 פעמים 35-66 מ"ל, התינוק השתין אך לא העביר יציאות, ירד במשקל 7.8% ממשקל הלידה יממה שניה: התינוק לא ינק, קיבל פורמולה פעמיים 40-60 מל בגיל 52 שעות ירד 10.8% ממשקל הלידה, האחות הפנתה את תשומת לב האם, התינוק אכל 15 מל 53 שעות "נשימה לא רגילה" 60 שעות בבדיקת בילירובין נמצא תינוק אפנאי-כחול גלוקוז 15 מג%, הועבר ל NICU והשתהו במתן גלוקוז IV [קיבל גלוקוז 25%] החל לפרכס

תיאור מקרה - המשך בירור הורמונלי, מטבולי – תקין נתרן- 148 מאק/ליטר MRI של המוח בגיל 8 ימים- אוטמים בחלק האחורי [אוקסיפיטלים] של המוח באזורים פרייטלים בגיל 4 שנים – Spastic CP, developmental delay, cortical blindness הערות וסיכום בית המשפט: * אי תשומת לב לתינוק שלא יונק כראוי+ גורמי סיכון [סכרת אמהית, טיפול בגליבוריד -70% עובר שליה, Tחצי ארוך ממבוגרים, אפקט דיורטי נוסף], ירידת משקל 7% ממשקל הלידה ביום ראשון ו-10% ביום השני + זיהוי סימנים מקדימים לחולי [נשימה] – תיעוד ודיווח * חסר תהליך של בדיקה וחשיבה: - למה התינוק לא אכל טוב? האם חולה? האם בעיה חולפת בהנקה לעומת אכילה מבקבוק? מה הסיכויים של התייבשות/היפוגליקמיה? * הערות לטיפול: אחור במתן בולוס גלוקוז, הערות על מתן גלוקוז 25% [מגביר rebound]

Court Summary Hypoglycemia caused the brain damage M/P escalation of minor transitional problem ..related to transitional immature sucking of IDM+delay gluconeogenesis in IDM The value of breastfeeding vs. risks in a baby who is not feeding well $ 9.6 million “Protecting the infant during transition is far more important than the promotion of breastfeeding at all cost.” IMPORTANCE OF EARLY BREASTFEEDING IN GESTATIONAL/TYPE I DIABETES

The exposure of infants to second-generation sulfonylureas (eg, glipizide, glyburide) through breast milk is expected to be minimal, based on the limited data available. Women with type 2 diabetes treated with sulfonylureas should not be discouraged from breastfeeding. The benefits of breastfeeding greatly outweigh the risks of these medications, if any. The baby should, however, be monitored for signs of hypoglycemia. Vol 55: april • aVril 2009 Canadian Family Physician

השלכות ארוכות-טווח אסוציאציה עם: Hyperactivity, attention deficit disorders, intellectual and motor deficits, learning disabilities השמנת יתר בילדות ובבגרות סיבוכים נוירולוגיים בקורלציה למומים והפרעת גדילה תוך רחמית שכיחות יתר של סכרת: גנטיקה?, אורח חיים?

Prevalence of metabolic syndrome at any age among children grouped according to birth weight and maternal diabetes Pediatrics 2005;115;e290 175 children [LGA=84, AGA=95, years- 6,7,9,11] Metabolic Syndrome was defined as the presence of 2 of 4 major components (obesity, hypertension, high triglyceride or low HDL levels, glucose intolerance) Children were not counted more than once during the 5-year study period *Overall 2 group differences, P = .008; LGA/GDM versus all other groups 2, P=0.001

Cumulative risk function for development of metabolic syndrome /Obesity Cumulative risk function for development of metabolic syndrome according to birth weight Children were divided into control (n=83) (*P= .56) and GDM/obesity (n= 92) (**P= .004) groups. The cumulative risk of MS was stratified according to birth weight. Solid lines represent AGA children and dashed lines represent LGA children

Obesity/Gestational Diabetes Induces Placental Genes for Chronic Stress and Inflammatory Pathways Diabetes 2003;52:2951 Recruitment of TNF-α, IL-1, and leptin receptors present on the syncytiotrophoblast Signal transduction leads to excess extracellular matrix components: fibrosis& vascular reaction. The modifications of ECM gene expression contribute to enhanced angiogenic activity and endothelial differentiation. The sum of these modifications points to a severe disorganization of placental structure.

Potential long-term implications of maternal diabetes and fetal overgrowth Fetal Overgrowth Long-term implications Pregnancy / Obesity Abnormal metabolic environment Fetal/ Neonatal Obesity Adult Obesity Type-2 diabetes Childhood Obesity Decrease insulin sensitivity Diet/Activity Catalano PM. Obesity and pregnancy—the propagation of a viscous cycle? J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3505–6

לסיכום סכרת בהריון גורמת סיבוכים עקב מומים מולדים הנגרמים בתקופת האורגנוגנזיס בסכרת טרום הריונית עקב היפראינסוליניזם וסיבוכיו הן בסכרת טרום הריונית והן בסכרת הריונית השפעות ארוכות טווח הן גנטיות והן סביבתיות