Pilnutinė RAAS blokada, gydant širdies nepakankamumą Dr. E.Ereminienė KMUK Kardiologijos klinika 2008

Širdies nepakankamumas – “klinikinis sindromas, išsivystęs dėl struktūrinio ar funkcinio širdies pažeidimo, sutrikus skilvelio prisipildymui ar kraujo išstūmimui” TAI SVARBU ! Europos populiacijoje simptominio ŠN paplitimas svyruoja nuo 0,4 iki 2 proc.; Vidutinis ŠN sergančiųjų ligonių amžius – 74 metai; nuo amžiaus priklausomas mirštamumas nuo ŠN didėja; ESC šalių populiacija viršija 900 mln – ŠN sergančiųjų galėtų būti apie 10 mln.; 50% ligonių, kuriems diagnozuotas ŠN, mirs per 4 m; 50% ligonių, kuriems diagnozuotas sunkus ŠN mirs vienerių metų laikotarpiu. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Širdies nepakankamumo patogenezė Po širdies pažeidimo isijungia eilė kompensatorinių mechanizmų, aktyvuojama SNS, RAAS, kuri laika kompensuojama funkcija Vandens ir Na sulaikymas palaiko prieskruvi, vazokonstrikcija palaiko AKS, SNS padidina SSD, IF, KS GDD didesnis palaiko didesni IT, vystosi kompensacine KSH. Veliau tai sukelia zalinga poveiki – pasireiskia simptominio SN faze. Colucci WS, Braunwald E. Pathophysiology of Heart Failure. Heart Disease 2005;509-535

RAAS ( Renino-angiotenzino-aldosterono sistema) Angiotenzinogenas Reninas Angiotenzinas I Bradikininas AKF 80% Chimazės Neaktyvūs peptidai Angiotenzinas II Angiotenzino II receptoriai ( ATI ir ATII) SNS aktyvacija Aldosterono sekrecija Colucci WS, Braunwald E. Pathophysiology of Heart Failure. Heart Disease 2005;509-535

Angiotenzino II receptorių medijuotas biologinis atsakas AT I receptorių poveikis AT II receptorių poveikis Vazokonstrikcija; Miocitų augimas; Miocitų apoptozė; Na/H2O susilaikymas; Simpatinė aktyvacija Lygiųjų raumenų proliferacija; Fibroblastų proliferacija Vazodilatacija; Antiproliferacinis poveikis Bristow MR. Drugs in the treatment of Heart Failure. Heart Disease 2005;587

Cirkuliuojančios ir audinių RAAS aktyvumas progresuojant ŠN Cirkuliuojanti RAAS RAAS aktyvumas Audiniu RAAS – 90 proc. Širdyje, krg, inkstuose. Ju aktyvumas dideja jau kompensatorineje SN fazeje. Būtent audinių RAAS turi papildomus kelius angiotenzino II gamybai. Nepriklausomai nuo AKF. Ir nepaisant gydymo AKFI kompensatorinio ŠN metu aktyvumas dideja, sukeldamas žalingus poveikius. Audinių RAAS Kompensacinė stadija Simptominis ŠN Ūmi fazė

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos inhibitoriai Angiotenzinogenas Beta adreno- blokatoriai Renino inhibitoriai Reninas Angiotenzinas I AKF inhibitoriai AKF Chimazė Angiotenzinas II Angiotenzino receptorių blokatoriai Angiotenzino II receptoriai (AT I ) Aldosterono receptorių blokatoriai Aldosteronas

AKF inhibitoriai

Audinių AKF inhibitorių veikimas

Kvinaprilio įtaka hemodinamikai, sergant ŠN BANAS studija Dozė: 5-30 mg/d Trukmė: 4 mėn 47 * 36 * *P.05 vs. baseline. % -7 -10 -32 * -34 Sistolinio tūrio indeksas Minutinis tūris -49 * Sisteminis krg rezistentiškumas ŠSD Vid AKS DPR spaudimas KPR spaudimas To evaluate the long-term effects of quinapril hydrochloride on hemodynamics in CHF, 19 evaluable patients who had responded to acute therapy received an additional 16 weeks of quinapril hydrochloride maintenance therapy, with doses ranging from 5 to 30 mg/day. The beneficial hemodynamic effects observed with acute quinapril hydrochloride therapy were sustained during long-term therapy with quinapril hydrochloride. Favorable changes were observed in all hemodynamic variables except for mean arterial pressure and right atrial pressure. The most frequently prescribed maintenance doses were 10 to 15 mg/d in divided doses. Banas JS Jr. Preliminary hemodynamic report of the efficacy and safety of quinapril in acute and chronic treatment of patients with congestive heart failure. Angiology. 1989;40(4, part 2):396-404. Banas JS. Angiology. 1989;40(4, part 2):396-404.

AKFI įtaka KS remodeliavimuisi: Gaudron studija Placebo Quinapril HCl Dozė: 10-40 mg/d (mean: 34 mg) Galinio diastolinio tūrio indekso kitimas Galinio sistolinio tūrio indekso kitimas † * * * mL/m2 mL/m2 ‡ ‡ ‡ 6 12 6 12 This randomized, placebo-controlled, double-blind study compared the effects of quinapril hydrochloride (up to 40 mg/d) versus placebo in 25 patients with asymptomatic progressive left ventricular dilation post-MI. After 1 year, end-diastolic and end-systolic volumes had increased in placebo patients, but remained unchanged in quinapril hydrochloride-treated patients. There were statistically significant differences in volumes between baseline and 1-year measurements in placebo patients (P<.05), and also between quinapril hydrochloride patients and placebo patients at 6 months and 1 year. The result of this study was that quinapril hydrochloride interrupted the process of progressive left ventricular dilation. Gaudron P, Kugler I, Hu K, et al. Effect of quinapril initiated during progressive remodeling in asymptomatic patients with healed myocardial infarction. Am J Cardiol. 2000;86:139-144. Mėnesiai Mėnesiai Gaudron P, et al. Am J Cardiol. 2000;86:139-144. *P<.05 vs. month 0; †P<.05 vs. month 6; ‡P<.05 vs. placebo.

AKFI gerina fizinio krūvio toleranciją P <.01 P <.05 † Mean Change in Exercise Time (sec) at 3 Months * Quinapril Hydrochloride Dose Placebo (n=56) 5 mg bid (n=57) 10 mg bid (n=56) 20 mg bid (n=56) A double-blind, placebo-controlled, randomized, multicenter study evaluated whether quinapril hydrochloride, added to maintenance therapy with digitalis and/or diuretics, would improve exercise tolerance and symptoms in patients with heart failure during a treatment period of 3 months. Patients (n=225) with mild-to-moderate heart failure (NYHA class II and III) were studied in 4 parallel groups receiving placebo or quinapril hydrochloride 10, 20, or 40 mg/d in divided dosages. This slide shows the mean changes in exercise time from baseline to end of treatment. In the intent-to-treat analysis (ie, including all patients who were randomized to treatment at the beginning of the study, whether or not they completed the entire study), mean exercise time decreased in patients receiving placebo. In contrast, exercise time increased in patients receiving quinapril hydrochloride 10, 20, or 40 mg/d. Compared with placebo, the improvements with quinapril hydrochloride were statistically significant at a dosage of 10 mg bid (P<.05) and 20 mg bid (P<.01). Thus, the response to quinapril hydrochloride was greater as the dosage increased (significant dose-response effect). Riegger GAJ. Effects of quinapril on exercise tolerance in patients with mild to moderate heart failure. Eur Heart J. 1991;12:705-711. *P<.05; †P<.01 vs. placebo. Riegger GAJ. Eur Heart J. 1991;12:705-711.

AKF inhibitorių įtaka mirtingumui, sergant ŠN randomizuotos studijos, trukmė >1m; AKFI vs placebo; 12.763 ligoniai SAVE – kaptoprilis, AIRE – ramiprilis, TRACE – trandolaprilis – visos studijos po MI, sumažino mirtingumą 18 proc. lyg su placebo. SOLVD-enalaprilis – 16-20 proc Flather et al., Lancet 2000

Indikacijos AKFI skyrimui, sergant ŠN Pirmo pasirinkimo vaistas ligoniams, kurių KS sistolinė funkcija sumažėjusi (IF<45%), nepriklausomai, ar yra simptomai, ar ne (IA). Jei nėra skysčių susilaikymo požymių, gydymą pradėti nuo AKFI, jei yra – skirti AKFI kartu su diuretikais (IB); AKFI dozė turi būti titruojama iki veiksmingos tikslinės dozės, o ne vien pagal klinikinės būklės pagerėjimą; Skirti AKFI po ūmaus MI, net jei ŠN požymiai buvo praeinantys. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Dažniausiai ŠN gydymui vartojami AKFI Vaistas Tikslinė dozė (mg) Max paros dozė Kaptoprilis 6,25 x 3 50 x 3 Enalaprilis 2,5 x 1 10 x 2 Lizinoprilis 20 x 1 Ramiprilis 5 x 2 Kvinaprilis 5 x 1 20 x 2 Trandaloprilis 1x 1 4 x 1 Fosinoprilis 5-10 x 1 40 x 1 Perindoprilis 10 x 1

AKFI pašalinis poveikis Sausas kosulys ( iki 5%); Hipotenzija; IFN; Hiperkalemija; Angioedema; Sinkopė Kontraindikacijos AKFI skyrimui Abipusė inkstų arterijų stenozė; Angioedema anamnezėj. P.S. Jei kreatininas ≤250 mikromol/l, sist AKS ≥ 90mmHgst, AKFI skirti galima; Jei K >5,5 mmol/l, AKFI neskirtini

IF monitoravimas, skiriant AKFI 1) Prieš pradedant gydymą, 1-2 sav po dozės padidinimo, kas 3-6 mėn; 2)Paskyrus kitus, IF veikiančius medikamentus ( ARB, aldosterono inhibitorius); 3) ligoniams, kuriems anamnezėj buvęs IFN, elektrolitų pokyčiai, būtinas dažnesnis sekimas. Gydant AKFI, kreatininas gali padidėti 10-15% nuo pradinių dydžių. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Ligonių, sergančių ŠN, gydomų AKFI, 2 metų mirtingumas Murphy JG, Mayo Clinical Cardiology; 2007

Angiotenzino receptorių blokatoriai

ARB veikimo mechanizmas Angiotenzinas I Angiotenzinas II AT 1 AT 2 Angiotenzino receptorių blokatoriai

Ar ARB yra efektyvesni už placebo? Ar ARB yra efektyvesni už AKFI? Ar dviguba RAAS blokada ( ARB ir AKFI) yra efektyvesnė, palyginus su monoterapija AKFI?

Ar ARB yra efektyvesni už placebo Ar ARB yra efektyvesni už placebo? Valsartano poveikis, sergantiems ŠN – VAL HeFT sudija) Maggioni et al. JACC 2002

Hemodinamikos rodiklių kitimas, gydant ARB KS IF kitimas KS GDD kitimas Maggioni et al. JACC 2002

ARB pašalinis poveikis Maggioni et al. JACC 2002

Kandesartano įtaka mirštamumui, esant blogai KS IF Young et al Circ 2004

Ar ARB yra efektyvesni už placebo? Ar ARB yra efektyvesni už AKFI? Ar dviguba RAAS blokada ( ARB ir AKFI) yra efektyvesnė, palyginus su monoterapija AKFI?

Valsartano, kaptoprilio ir jų derinio poveikis mirštamumui ir galutiniams įvykiams po MI Mirštamumas Galutiniai įvykiai VALIANT studija, Pfeffer et al. N Engl J Med; 2003

RAAS sistemos aktyvacija, ligai progresuojant Laikas ( metai) Ruud MA van de Wal; Dirk J. Eur Heart J 2005,26:2361-2367

Dvigubos RAAS blokados poveikis mirštamumui, hospitalizacijų skaičiui – CHARM added studija Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Valsartanas sumažina PV išsivystymo riziką ligoniams, sergantiems ŠN (Val HeFT studija) 93 proc vartojo AKFI, 32 proc. - BAB Maggioni AP. Et al. Am Heart J; 2005

ARB skyrimo rekomendacijos ( 2005 Europos ŠN gairės) ARB yra alternatyva simptominiams ligoniams, kurie netoleruoja AKFI, nes sumažina mirštamumą ir mirtingumą (I B); ARB ir AKFI turi panašų poveikį, sergant ŠN (I B); Po ūminio MI, komplikuoto KS disfunkcija, ARB turi panašų poveikį kaip ir AKFI ( I B); ARB gali būti skiriami ligoniams kartu su AKFI, išliekant simptomams, kad sumažinti mirštamumą ( II B) ir hospitalizacijų dėl ŠN skaičių (I A) Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

CHARM-PRESERVED studija ( IF>40 proc) ARB poveikis hospitalizacijų skaičiui Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Dažniausiai ŠN gydymui vartojami ARB Vaistas Pradinė dozė (mg) Max paros dozė Valsartanas 40 80-160 x 2 Kandesartanas 4 16-32 Losartanas 25 50-100 Telmisartanas 20 80 Irbesartanas 75 150 Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

Aldosterono antagonistai

Aldosterono antagonistų vieta, blokuojant RAAS, sergant ŠN                                                                                                             <> Aldosterono antagonistai rekomeduojami kartu su AKFI ir BAB, esant III-IV NYHA funkcinei klasei, kad sumažinti mirštamumą ir pagerinti išgyvenamumą ( I B) Aldosterono antagonistai rekomeduojami kartu su AKFI ir BAB po MI su KS disfunkcijos požymiais ar CD, kad sumažinti mirtingumą ( I B) Aldosterono poveikis VA remodeliacijai, fibrozės vystymuisi Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

RALES studijos duomenys – spironolaktono poveikis, sergant ŠN

EPHESUS: bendras mirštamumas, skiriant eplerenoną, sergantiems ŠN 6600 lig, serg ŠN po umaus MI, IF<40 proc. Pitt et al NEJM 2003

EPHESUS:staigi mirtis, skiriant eplerenoną, sergantiems ŠN Pitt et al NEJM 2003

Aldosterono antagonistų skyrimo rekomendacijos, sergant ŠN Pradėti gydymą 12,5-25 mg spironolaktono, 25 mg eplerenono; Po 4-6 d. Tikrinti kalio, kreatinino kiekį, jei K kiekis 5-5,5 mmol/l, sumažinti dozę 50%; jei >5,5 mmol/l, vaisto skyrimą nutraukti; Jei po 1 mėn išlieka simptomai ir yra normokalemija, vaisto dozę didinti iki 50 mg/d Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic HF, 2005

RAAS blokada, sergant ŠN Medikamentinio gydymo schema Sistolinis ŠN Ir/ar KS disfunkcija BAB ir AKFI Sunkus ŠN (NYHA III/IV klasė) AKFI intolerancija Po-MI ir ŠN Po-MI ir ŠN +AKFI intolerancija AKFI keitimas į ARB Pridėti eplerenoną ARB ir pridėti eplerenoną Pridėti Spironolaktoną ar ARB Sunkus ŠN (NYHA III/IV klasė) – pridėti Spironolaktoną RAAS blokada, sergant ŠN Medikamentinio gydymo schema

Naujovės – renino inhibitoriai RAAS blokadoje ALISKIREN – peroralinis tiesioginis renino inhibitorius ALOFT studija – 302 ligoniai, NYHA II-IV, trukmė 3 mėn; išvados – sumažėjo plazmos BNP kiekis, aldosterono kiekis, echoKG tyrimo metu nustatyta sumažėję KS prisipildymo spaudimai. Stebėtas teigiamas neurohumoralinis veikimas, hemodinaminis efektas McMurray ESC Congress 2007