مفهوم مقاومت دارويي در سل دكتر مهشيد ناصحي دكتر مهشيد ناصحي رئيس اداره كنترل سل و جذام مركز مديريت بيماريهاي واگير و عضو هيئت علمي دانشگاه علوم پزشكي تهران

Causal Agent - Mycobacterium tuberculosis complex - Mycobacterium tuberculosis complex - Polyvalent - Polyvalent behaviour behaviour depending depending on medium. on medium.

In a tuberculosis patient, there are different bacillary populations formed of bacilli in different situations ■ In a tuberculosis patient, there are different bacillary populations formed of bacilli in different situations - Location - pH - Replication rate, susceptibility to drugs, … Bacillary populations

1. Rapidly multiplying bacilli - Optimum medium: Extracellular. PH 6.5-7, maximum oxygenation (cavern wall) - Large number of bacilli → High probability of spontaneous natural mutations Many Millions Natural Resistant Mutants Failure

Relapses 2. Slow multiplication Bacilli - Intramacrophagic location. Acid pH. Population<10 5 No Naturally Resistant Mutants Bacillary populations

3. Intermittently growing bacilli - Unfavourable conditions. Solid caseum. Extracellular - Population <10 5- Relapse capacity No Naturally Resistant Mutants Relapses

جمعيت هاي ميكروبي 1. باسيلهاي با سرعت تكثير زياد INH 1. باسيلهاي با سرعت تكثير زياد → INH 2. باسيلهاي با سرعت تكثير كم PZ 2. باسيلهاي با سرعت تكثير كم → PZ 3. باسيلهاي با رشد و تكثير متناوب RIF 3. باسيلهاي با رشد و تكثير متناوب → RIF يكي از دلايل ضرورت درمان تركيبي در سل در استراتژي داتس همين مسئله است

علائم بيماري بسيار آرام و بطئي بروز مي كند بيمار در مراجعه به واحدها و تسهيلات بهداشتي يا درماني تعلل و تاخير مي كند تاخير در تشخيص بيمار در زمان تشخيص، مدتي طولاني است كه مسري بوده و ديگران را آلوده مي كند ميكروب سل هر 16 تا 24 ساعت يكبار تكثير مي شود ذات بيماري تكثير خيلي آرام ميكروب سل

مايكوباكتريوم توبركلوزيس ديواره سلولي باسيل و نقطه هدف داروهاي ضد سل

مايكوباكتريوم توبركلوزيس احتمال رخداد مقاومت دارويي در روند سير طبيعي تكثير باسيل سل INH1 x Bacilli RIF1 x Bacilli SM 1 x Bacilli EMB1 x Bacilli PZ1 x Bacilli ? Quinolones 1 x Bacilli ? Others 1 x Bacilli ?

The Risk to Amplify Resistances with Non Adequate Strategies The possibility to generate MDR in NTP conditions

streptomycin Isoniazid Ethambutol Rifampicin Mitchison DA, et al. Postgr Med J 1971;47: Post-Antibiotic Effects with M. tuberculosis Lag Periods before Commencement of Growth after Exposure in 7H10 Medium Lag after 24 hr exposure to drug (days) Sequential Monotherapy INH

2 HRZE / 4 HR Pansusceptible Initial Res. H Initial MDR The possibility to generate MDR in NTP conditions

2 HRZE / 4 HR Pansusceptible Strict DOT Strict DOT Bad Maintained Bad MaintainedAdherence CURE CURE Danger ! Danger ! Intermittent Tr. The possibility to generate MDR and XDR in NTP conditions

2 HRZE / 4 H R Initial Res. H Initial Res. H Sm (-) 2ºMonth Sm (+) 2º M. Sm (+) 2º M. % CURE Extend 1ª Phase Extend 1ª Phase Go to 2ª Phase Go to 2ª Phase ¡ High Risk MDR-TB !, but Susceptible ZE ¡ High Risk MDR-TB !, but Susceptible ZE The possibility to generate MDR in NTP conditions

2 HRZE/ 4 HR FAILURE FAILURE 2. Initial Resistance to H (+%) The Risk to Amplify Resistance in the Failures to Cat. I receiving Category II Regime (2) 2 HRZE/4 H R MDR, but suscpt. Z+E 2HRZES/1HRZE/5H R E Risk to Amplify Resistance E (Avoidable if DST before 3rd Month)

Initial MDR Initial MDR 2 HRZE / 4 H R CURE (20-50%) CURE (20-50%) MDR-TB, Amplifying Resist. to Z+E MDR-TB, Amplifying Resist. to Z+E The possibility to generate MDR in NTP conditions

2 HRZE/4 HR FAILURE FAILURE 3. Initial M.D.R. (-%) The Risk to Amplify Resistance in the Failures to Cat. I receiving Category II Regime (3) 2 HRZE/4 H R HR+E+Z Resistance to HR+E+Z 2HRZES/1HRZE/5H R E Risk to Amplify Resistance to S

اگر مطمئن نباشيد كه به كجا ميرويد بسيار احتمال دارد كه از جاي ديگري سر در بياوريد و حتي ندانيد كه كجا هستيد

>10 8 organisms in TB cavity Likelihood of Natural Resistance Rifampin 1/10 8 INH, Strep, EMB 1/ resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB

>10 8 Organisms in TB Cavity 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB 0 resistant INH+Rif 0 resistant INH+Rif+EMB New Cases For New Cases Never Treated

10 8 Organisms: 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB If Treated With INH Only 100 organisms resistant to INH remain in cavity New 10 8 Organisms: 1 resistant Rif 10 8 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB Organisms Multiply

10 8 Organisms 10 8 Organisms: 1 Resistant Rif 10 8 Resistant INH 100 Resistant Strep 100 Resistant EMB If Treated with INH and RIF 1 organism resistant to RIF and INH Organisms Multiply MDR-TB

Bacteriological Fundaments of TB Treatment 1. Drug combinations The combination of drugs prevents the appearance of resistance, because it avoids the selection of naturally resistant mutants

موارد مقاوم به چند داروموارد حساس به دارو بین 40 تا 250 میلیون تومان کمتر از 000,400 تومان هزينه 40 تا 60 درصد بیش از 95%اميد بهبودي 18 تا 24 ماه 6 ماهطول دوره درمان 100% موارد 4 تا 6 ماه کمتر از 10% موارد به مدت کوتاه نیاز به بستری به نظر شما هزينه درمان ، اميد بهبودي، طول درمان ونياز بستري يك بيمار سلي حساس به دارو با يك بيمار مقاوم به داروشبيه هم مي باشد؟؟

انديكاسيون هاي آنتيبيوگرام انديكاسيون هاي آنتي بيوگرام بیماران دچار شکست درمان در گروه 2 درمانی و موارد مزمن سل ( پرخطرترین ) افراد در تماس نزدیک با بیماران مبتلا به MDR-TB شناخته شده، البته در صورتی که دچار علائم بالینی مشکوک به سل ریوی شده باشند. بیماران دچار شکست درمان در گروه 1 درمانی بیمارانی که اسمیر خلطشان در پایان مرحله حمله ای درمان مثبت شده یا هنوز مثبت باقی مانده است. موارد عود و درمان بعد از غیبت ( هر چند که احتمال مقاومت دارویی در آن ها نسبت به گروه - های قبلی کمتر است ) بیماران مبتلا به سل ریوی HIV+ بیماران مبتلا به سل ریوی اسمیر خلط مثبت زندانیبیماران مبتلا به سل ریوی اسمیر خلط مثبت زندانی

وب سايت اداره كنترل سل و جذام