Subcutaneous ImmunoglobulinTherapy A New Way of Permanent Treatment in Primary Immunodeficiencies Gaby Strotmann Immunodeficiency Department University Children‘s Hospital Dr. von Haunersches Kinderspital Ludwig-Maximilians-University Munich Die Substitutionstherapie mit humanem Immunglobulin wird seit über 50 Jahren erfolgreich eingesetzt, um rezidivierende, lebensbedrohliche Infektionen und Organschäden bei Patienten mit primären oder sekundären Antikörpermangelsyndromen zu verhindern. Tätsächlich existiert für die meisten dieser Patienten keine wirkliche therapeutische Alternative zu den lebenslang und regelmäßig durchzuführenden Infusionen von Immunglobulin, um eine normale IgG-Serumkonzentration zu erreichen.

Indications for Immunoglobulin Primary Immunodeficiencies X-linked Agammaglobulinemia Bruton Autosomal-recessive Agammaglobulinemia Other Agammaglobulinemias Severe combined immunodeficiency (SCID) Common variable immunodeficiency (CVID) Hyper-IgM-Syndrome IgG-Subclass-Deficiencies

History • 1952 First report of a boy with agammaglobulinemia (Bruton) Treatment with subcutaneus IgG (SCIG) Die erste Beschreibung einer Agammaglobulinämie geht auf Bruton im Jahre 1952 zurück und stellt gleichzeitig auch den ersten publizierten Fallbericht einer subkutanen Immunglobulinapplikation dar. Der betroffene Junge litt an schweren, z.T. lebensbedrohlichen Infektionen, wofür Herr Bruton ein nahezu vollständiges Fehlen des IgG verantwortlich machte.

Der betroffene Junge wurde deshalb mit subkutanem IgG-Infusionen behandelt und wie sie auf dieser Abbildung aus der Originalpublikation aus dem Jahre 1952 erkennen könne, kam es hierunter zu einem suffizienten Anstieg des IgG-Serumspiegel. Gleichzeitig kam es zu einer deutlichen Verbesserung der klinischen Symptomatik mit einem deutlichen Rückgang der Infektionsfrequenz.

History • till 1980: intramuscular IgG Substitution (IMIG) • since 1980: intravenous IgG Substitution ( IVIG) Bis in die 80er Jahre erfolgte die IgG-Substitution via intramuskulärer Applikation. Nachteile dieser Art der Verabreichung waren, dass sie extrem schmerzhaft ist und dass sie zum Zweiten nur eine Verabreichung kleiner Mengen zuließ. Patienten mit schwerer Agammaglobulinämie konnten deshalb nicht ausreichend substituiert werden. Erst als Anfang der 80er Jahre hochgereinigte IgG-Präparate zur intravenösen Anwendung auf breiter Basis verfügbar wurden, ersetzten sie rasch die Präparate der intramuskulären Applikation. Mit Einführung dieser Präparate wurde erstmalig die Gabe hoher Dosen ermöglicht.

Disadvantages of IVIG • Hypersensitivity reactions: - mild fever, rash, anaphylactic reactions Difficult venous access in children Administration in hospital or doctor`s surgery Costs Die intravenöse Anwendung erwies sich in der Folge als sehr wirksam und zuverlässig, jedoch weist auch sie gewisse Behandlungseinschränkungen auf: Zum Ersten birgt sie das Risiko von systemischen Nebenwirkungen in sich, die von leichten Symptomen wie mildem Fieber, Exanthem, Kopfschmerzen, Schwindel bis hin zu schweren allergischen Reaktionen reichen können. Weitere Nachteile sind eine potentielle Übertragung von Hepatitis C. Eine weitere Behandlungseinschränkung stellt des weiteren die oft sehr schwierige Venensituation bei Kleinkindern dar, die manchmal multiple, frustrane Punktionsversuche zur Gewinnung eines sicheren venösen Zugangs erfordert und damit für die kleinen Patienten, deren Eltern und auch für die behandelnden Ärzte eine große Belastung darstellen. Sie erfordert außerdem den Besuch einer Klinik oder Arztpraxis und verursacht beachtliche Kosten.

History 1978: SCIG slow (1-3ml/h) long infusion time 1990: SCIG fast (20+ml/h) (Gardulf et al.) Es wurde deshalb weiter eine Optimierung der IgG-Substitutionen angestrebt, welche in der Option der subkutanen Verabreichung endete. Diese subkutane Administration von IgG durch eine sehr langsame Infusion wurde in den späten 70er Jahren erstmalig versucht, aber relativ schnell wegen der sehr langen Infusionszeiten und dem Auftreten von sterilen Abszessen an den Injektionsstellen wieder verlassen. Letztendlich erfolgte die erfolgreiche Etablierung dieser Methode dann Anfang der 90er Jahre durch eine Arbeitsgruppe von Ann Gardulf aus Göteborg in Schweden im Rahmen der Einführung der schnellen subkutanen Verabreichung. Ich werde Ihnen im folgenden 3 große, richtungsweisende Studien über die subkutane IgG-Applikation vorstellen, bevor ich Ihnen anschließend die praktischen Details näher bringen werde. Um Ihnen einen Eindruck in das praktische Handling geben zu können, habe ich einen kleinen Film mitgebracht.

Changing to SCIG Patients with prior IVIG : start with SCIG 14 days after the last IVIG Patients without previous therapy:  „filling up“ the empty IgG compartment - 3 - 4 times monthly IVIG before SCIG start - weekly SCIG-dose on 5 consecutive days

Introduction of SCIG I 100–150 mg/ kg/ week (0,6-0,9 ml/ kg/ week) Start in 1997 (Gammanorm via international pharmacy, first product licensed in Germany in 2003) Patient training on at least 4 appointments Already 61 patients trained Learning under interdisciplinary approach Regular infusions with battery-powered pumps into the subcutaneous fat tissue

Introduction of SCIG II Simultaneous application on 2 injection sites with 2 pumps: - thigh - abdomen - (upper arm) Injection volume: 5 – 10 – (20) ml /site - age-related - body shape-related Infusion rate: 10 – 20 ml / h ;1- 2 x / week

Introduction of SCIG III After they have successfully finished the training programme, the patients and/or parents are allowed to do their infusions at home and to take on the responsibility for the therapy. Clinical status and IgG levels are controlled every 3-6 months. Parents are requested to write down SCIG batch numbers and bring them to the appointments for documentation in the patient chart.

IgG-Biologics Already licensed in Germany for SCIG are: Vivaglobin® (ZLB Behring) Subcuvia® (Baxter) Gammanorm® (Octapharma) 16% / 16.5% solution Virus inactivation and elimination procedure

Experiences with SCIG in the first 30 patients with Primary B-Cell eficiencies Observation period: 6.5 years 11.751 infusions ( 392 / patient ) Diagnosis: 9 x XLA 2 x Hypogammaglobulinemia 14 x CVID 5 x others Median age: 18.5 years (at introduction of SCIG) ( range 5 ys – 50 ys ) Pretreatment with IVIG in 27 / 30 patients median duration 4 years

Reasons for switching to SCIG Systemic side effects under IVIG 22% Poor venous access 22% Request of patient / parents 56%

Median IgG Trough Levels (mg/dl) Before therapy: 92 mg/ dl IVIG: 536 mg/ dl ( 256 - 871 mg/ dl) SCIG: 741 mg/ dl ( 496 - 1.027 mg/ dl) 1200 1000 800 600 IgG levels (mg/dl) 400 200 IVIG SCIG Therapy

Number of Hospitalisations / Patient 3,1 1,2 1,1 2,5 1 0,5 1,5 2 3 3,5 Without therapy IVIG SCIG Hospitalisations/patient mean median

Need for Antibiotics 25 patients with fewer needs of antibiotics 5 patients with equal needs no patient with a higher need

Side effects IVIG: mild 72% / moderate 23% / severe 5% 100% mild side effects (local reactions) 4% moderate side effects (e.g. nausea, headache) no systemic reactions (e.g. fever) no anaphylactic reaction

Patient Preferences 27 patients with IVIG-pretreatment: n=26 satisfied with SCIG n=1 no preference n=0 more satisfied with IVIG

Advantages of SCIG prepared solution excellent safety constant IgG trough levels highest possible virus safety reduced costs independance/personal responsibility time saving quality of life improved Die Durchführung der Studie erfolgte über einen Zeitraum von 3 Jahren mit einer Spannweite von 5 Monaten bis hin zu immerhin 9,5 Jahren. Insgesamt wurden 33.168 SCIG-Infusionen, der Großteil davon zu Hause (27.030) durchgeführt. Es wurden Daten zur Verträglichkeit anhand von Fragebögen und Auswertung der medizinischen Dokumentation gewonnen.

Disadvantages of SCIG More frequent injections with shorter intervals More persistent confrontation with chronic illness Local reactions More involvement of the family Exigence of self-infusion Ein Studienziel war die Beobachtung von unerwünschten Nebenwirkungen, welche ja von Lokalreaktionen an der Injektionsstelle bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen reichen können. Die beobachteten Nebenwirkungen wurden in 4 Stadien eingeteilt: