1. Estudo multicêntrico, fase II/III, farmacocinético, de Segurança e Eficácia da Dexmedetomidina em neonatos pré-termo e a termo Apresentação: Bruna Miclos, Camila Martins e Leandro Cassimiro Coordenação: Paulo R. Margotto J P e d i a t r 2 0 1 4 ; 1 6 4 : 2 7 6 - 8 2 www.paulomargotto.com.br Brasília, 9/4/2016

2. Consultem o Artigo Integral! A phase II/III, multicenter, safety, efficacy, and pharmacokinetic study of dexmedetomidine in preterm and term neonates. A phase II/III, multicenter, safety, efficacy, and pharmacokinetic study of dexmedetomidine in preterm and term neonates. Chrysostomou C, Schulman SR, Herrera Castellanos M, Cofer BE, Mitra S, da Rocha MG, Wisemandle WA, Gramlich L. J Pediatr. 2014 Feb;164(2):276-82.e1-3

3. FASES DOS ESTUDOS CLÍNICOS (o presente estudo é de Fase II/III!) Fase Pré-clínica (animais) Fase Clínica: (seres humanos) Fase I: Testa o medicamento pela primeira vez. O objetivo principal é avaliar a segurança do produto investigado. Nesta fase a medicação é testada em pequenos grupos (10-30 pessoas), geralmente, de voluntários sadios. Podendo ter exceções se estivermos avaliando medicamentos para câncer ou portadores de HIV-aids. Se tudo ocorrer de acordo com o esperado, ou sejam se o produto se mostrar seguro, podemos passar para a Fase II Fase II: O número de pacientes que participam desta fase é maior (70-100). Aqui, o objetivo é avaliar a eficácia da medicação, isto é, se ela funciona para tratar determinada doença, e também obter informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade). Somente se os resultados forem bons é que o medicamento será estudado sob forma de um estudo clínico Fase III

4. ESTUDOS CLÍNICOS Fase III: Nesta fase, o novo tratamento é comparado com o tratamento padrão existente. O número de pacientes aumenta para 100 a 1000. Geralmente, os estudos desta fase são randomizados, isto é, os paciente são divididos em dois grupos: o grupo controle (recebe o tratamento padrão) e o grupo investigacional (recebe a nova medicação). A divisão entre os grupos é feita sob a forma de um sorteio. Assim, os pacientes entram em estudos fase III têm chances iguais de cair em um ou outro grupo de estudo. Algumas vezes, os estudos fase III são realizados para verificar se a combinação de dois medicamentos é melhor do que a utilização de um medicamento somente. Por exemplo, se a combinação do antibiótico X(novo) com o antibiótico Y (tratamento atual) é melhor do que o antibiótico Y somente para tratar uma determinada infecção. Fase IV: Estes estudos são realizados para se confirmar que os resultados obtidos na fase anterior são aplicáveis em uma grande parte da população doente. Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para ser comercializado. A vantagem dos estudos fase IV é que eles permitem acompanhar os efeitos dos medicamentos a longo prazo

5. Entendo melhor a DEXMEDETOMIDINA A dexmedetomidina é um potente fármaco agonista alfa2-adrenérgico, que pode ser empregado como coadjuvante em Anestesiologia. Possui importante ação analgésica, sedativa, ansiolítica e simpatolítica. Seu uso como medicação pré-anestésica, durante a anestesia, ou no período pós- operatório, promove boa estabilidade hemodinâmica. Há redução do consumo de anestésicos durante a anestesia. Os pacientes sedados com a dexmedetomidina podem ser despertados, quando solicitados, e tornarem-se cooperativos. Mesmo em doses elevadas do fármaco não provocam depressão respiratória. Bradicardia é um efeito adverso observado com freqüência, sendo este problema amenizado pela administração lenta da droga. Villela NR, Nascimento Jr P - Uso de Dexmedetomidina em Anestesiologia; Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 53, Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 2003

6. Voltando ao Artigo Original INTRODUÇÃO Providenciar a adequada sedação e analgesia para pacientes neonatais, com a menor quantidade de drogas e menos efeitos colaterais é um importante componente nas Unidades de Terapia Intensiva. Os atuais regimes de drogas utilizadas para atingir esses objetivos geralmente consistem em combinações de benzodiazepínicos e opióides. Entretanto, essas drogas tem sido significativamente associadas com efeitos colaterais, incluindo tolerância, dependência física, agitação paradoxal, crises de abstinência, sedação inconsistente e depressão respiratória.(1,2) Além disso, estudos recentes demonstraram que benzodiazepínicos e opióides podem causar apoptose neuronal e anormalidade no desenvolvimento dos neurônios em animais recém-nascidos.(3,4) Em alguns estudos não clínicos preliminares (em animais), a dexmedetomidina(Precedex®) demonstrou propriedades potencialmente neuroprotetoras, incluindo a prevenção de apoptose neuronal induzida por outros agentes.(5,6) A dexmedetomidina, é um agonista alfa-2 adrenérgico altamente seletivo, com significantes efeitos sedativos e analgésicos e atualmente é aprovado pelo Food and Drugs Administration (FDA) para sedação em pacientes adultos, inicialmente intubados e ventilados ou para sedação de pacientes antes e/ou durante procedimentos cirúrgicos ou outros. (7)

7. Introdução Estudos iniciais indicaram que muitas das variáveis farmacocinéticas (PK) da dexmedetomidina, incluindo o volume de distribuição e meia-vida de eliminação (t1 / 2), são semelhantes em pacientes pediátricos e adultos. (15-18) No entanto, uma análise combinada de 4 estudos demonstrou aumento da depuração plasmática (CLW) da dexmedetomidina com a idade, indicando que regimes de dosagem específicos para a idade podem ser necessários.(19) Dados de variáveis farmacocinéticas (PK) neonatais para a a dexmedetomidina são escassos e em geral, existem importantes diferenças entre PK dos prematuros e recém- nascidos a termo que podem afetar e complicar a terapia medicamentosa. O objetivo deste estudo open-label (rótulo aberto) fase II / III, foi caracterizar a segurança, eficácia e PK da dexmedetomidina em prematuros e recém-nascidos a termo (≥28 semanas a ≤44 semanas de gestação)

8. MÉTODOS Onze Centros da América do Norte contribuíram e foram aprovados pelos Institutional Review Boards e/ou Ethics Committees. O termo de consentimento informado foi obtido a partir do pais ou representante legal de cada paciente antes de qualquer estudo.

9. MÉTODOS Onze Centros da América do Norte contribuíram e foram aprovados pelos Institutional Review Boards e/ou Ethics Committees. O termo de consentimento informado foi obtido a partir do pais ou representante legal de cada paciente antes de qualquer estudo. A população do estudo consistiu de recém-nascidos inicialmente: entubados e ventilados mecanicamente, Idade entre 28 - 44 semanas previstos para exigir um mínimo de 6 horas de sedação contínua em um ambiente de cuidados intensivos. Pacientes nas seguintes faixas etárias foram inscritos: RN prematuros Idade: 28 - 36 semanas de idade (grupo I): 18 RN RN a termo: 36 - 44 semanas de idade (grupo II): 24 RN A idade foi determinada pela IGpc (determinada pela ultima data da menstruação + mais as semanas após o nascimento até o momento de triagem.

10. MÉTODOS Os pacientes de cada grupo foram divididos em grupos de três níveis de doses crescentes: Nível 1: Dose de ataque (LD): 0,05 mg/kg; dose de manutenção (MD): 0,05 mg/kg / h; Nível 2: Dose de ataque : 0,1 mg/kg; dose de manutenção: 0,1 mg/kg/h; Nível 3: Dose de ataque: 0,2 mg / kg; dose de manutenção: 0,2 mg / kg / h. Foi utilizado escalonamento de dose gradual e doses mais baixas de dexmedetomidina do que aqueles normalmente utilizados em crianças mais velhas e adultos. Esta abordagem deveria reduzir o risco de bradicardia e hipotensão, os potenciais efeitos colaterais simpaticolíticos de dexmedetomidina. Apresentação: dexmedetomidina (100 mg / mL), Administrado por meio de um dispositivo de infusão controlada Primeira dose ao longo de 10-20 minutos, seguido de infusão contínua de manutenção durante 6-24 horas.

11. MÉTODOS A necessidade de mais sedação ou analgesia foi determinada pela equipe clínica e com base na avaliação de valores de N-PASSs (Escala de dor que avalia o grau de sedação ou a presença de dor e agitação no RN) N-PASS usa 5 critérios de avaliação: choro / irritabilidade, comportamento / estado, expressão facial, extremidades / tônus, sinais vitais. Atribuindo uma pontuação que varia de- 2 ( bem sedado) a +2 (com dor / agitação) para cada variável, para determinar a eficácia de sedação e analgesia. No estudo, dor significativa ou agitação foi considerado em uma pontuação N-PASS> 3.

12. MÉTODOS Critérios de Exclusão: peso <1 kg; Freqüência cardíaca (FC) <120 bpm; BAV de segundo ou terceiro grau (a menos que um marcapasso estava no lugar); Condições neurológicas que proíbem a avaliação precisa de sedação ou outros transtornos mentais graves que fariam a resposta ao sedativos imprevisível e / ou avaliação da dor neonatal, agitação, sedação (N-PASS) não confiável; Imobilidade causada por doença neuromuscular ou infusão contínua de um agente de bloqueio neuromuscular; Exposição a qualquer fármaco em investigação nos 30 dias antes da administração de dexmedetomidina; Exposição prévia a dexmedetomidina como parte de um estudo de investigação; Alergias a ou contra-indicações para fentanil, morfina, midazolam ou dexmedetomidina. Alanina aminotransferase > 115 U / L foi utilizada para excluir os pacientes, pois a depuração da dexmedetomidina do plasma diminui com o aumento da gravidade da insuficiência hepática.

13. MÉTODOS Todos os medicamentos administrados dentro de 24 horas antes do início da dexmedetomidina, bem como medicações concomitantes e após a infusão, foram registados. Os seguintes medicamentos foram proibidos durante a infusão de dexmedetomidina: Sedativos e analgésicos que não dexmedetomidina, midazolam, fentanil e morfina; Infusão contínua ou doses repetidas de qualquer agente de bloqueio neuromuscular que impediria uma avaliação precisa das medidas N-PASS; Agonistas alfa-2 / antagonistas que não a dexmedetomidina; Anestésicos ou analgésicos administrados por via epidural ou da via espinhal.

14. MÉTODOS Avaliação de eficácia Resultado primário de eficácia: número de pacientes que necessitam de midazolam para sedação durante a administração de dexmedetomidina. Resultados secundários: uso de medicamentos (fentanil ou morfina) para analgesia; alterações da linha de base em sinais vitais (Frequência Cardíaca, pressão arterial, frequência respiratória) e saturação de oxigênio; tempo gasto com uma pontuação total N-PASS> 3; e tempo para extubação desde o início dexmedetomidina.

15. MÉTODOS Análise farmacocinética 8 amostras de sangue foram coletados via arterial, venosa, ou amostragem capilar A dexmedetomidina foi extraída a partir do plasma usando um procedimento de extração de proteína automatizada e analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência. Estatísticas descritivas foram usadas para sintetizar variáveis farmacocinéticas: Exposição total (área sob a curva de concentração [AUC]), Concentração máxima, Tempo de meia vida, Peso ajustado para volume de distribuição, Peso ajustado para volume de distribuição em estado estacionário, Depuração plasmática ajustada ao peso, para cada dose e faixa etária.

16. MÉTODOS Avaliação de Segurança Incluíu: Temperatura, Sinais vitais, Eletrocardiograma de 12 derivações, Hemograma completo e bioquímica, função hepática / lesão, Balanço de entrada e saída de fluido, Eventos adversos. Os eventos adversos foram classificados como: Leve (transitória e facilmente tolerada pelo paciente), Moderada (causa desconforto e interrompe atividades habituais do paciente), Grave (causa interferência considerável com atividades habituais do paciente e pode ser incapacitante ou com risco de vida) E de acordo com a sua relação com dexmedetomidina(definitivamente relacionadas, provavelmente relacionado, possivelmente relacionado, provavelmente, não relacionados, ou não relacionada).

17. MÉTODOS Análise estatística Determinação da composição da amostra foi baseado na comparação de pares entre o grupo de baixa dose e o grupo de alta dose. Esperava-se que 90% dos indivíduos no grupo de baixa dose e 45% dos indivíduos no grupo de alta dose exigiria sedação adicional. Assim, com 14 pacientes em cada grupo haveria um poder de 72% de detectar diferença, cm p=0,05 O estudo foi concluído em 2 fases, com uma matrícula inicial de 36 pacientes e inscrição subsequente dos 6 pacientes finais no grupo I, nível de dose 3. Para a eficácia, segurança e dados de farmacocinética, estatística descritiva são apresentados como porcentagem(para variáveis ​​categóricas) e média±DS ou mediana (com intervalo interquartil) para variáveis ​​contínuas. Na Figura 1, o esquema do desenho do estudo

19. RESULTADOS A maioria dos pacientes no nível de dose mais baixa (nível 1) não foram incluídos na análise farmacocinética, porque os níveis de droga estavam abaixo do limite de detecção (Figura 2) EE: Avaliação da eficácia. ITT: intenção de tratar. SE: Avaliação de segurança.

20. RESULTADOS Os pacientes incluídos na população de farmacocinética avaliável: Nível 1 de dose: 4 de 14 (28,6%) Nível 2 de dose: 11 dos 14 (78,6%) Nível 3 de dose: 7 de 8 (87,5%) Sugere que as exclusões foram dose-dependentes. Seis pacientes (14%) foram incluídos após a circulação extracorpórea, e 12 pacientes (29%) foram incluídos após a cirurgia. Na Tabela 1, os dados demográficos

21. DADOS DEMOGRÁFICOS

22. ANÁLISE DA EFICÁCIA Resultados primário Sedação adicional foi administrada em apenas 10% da população do estudo. Os pacientes no grupo I não necessitaram de sedação extra 4 pacientes do grupo II (17%) receberam midazolam (Tabela II). As doses médias de midazolam foram: -0,10 mg / kg para a dose de dexmedetomidina nível 1 (n = 1), -0,15 mg / kg para o nível de dose 2 (n = 1), -0,32 ± 0,41 mg / kg para o nível de dose 3 (n = 2), com uma dose média total de 0,22 ± 0,26 mg / kg.

24. ANÁLISE DA EFICÁCIA Resultado secundário Analgesia adicional foi administrada a 17 pacientes (40%) (Tabela II). Fentanil em 3 pacientes do grupo I(17%). No grupo II: 9 pacientes receberam apenas fentanil(37%). 2 pacientes receberam fentanil e morfina (8%). 3 receberam apenas morfina (12%).

26. ANÁLISE DA EFICÁCIA Resultado secundário N-PASS escore: colhido em 723 pontos de tempo 5% eram> 3. 77% tinham entre -5 e +3. 18% foram entre - 6 e - 10, Indicando um nível mais profundo de sedação. Em geral, os doentes em todas as doses tiveram uma pontuação total N-PASS> 3 apenas por um curto período de tempo, indicando que a maioria não apresentou sinais evidentes de dor ou agitação (Tabela II). Em todos os grupos etários e níveis de dose, um total de 8 pacientes (20%) foram extubados, em uma mediana de 4,3 horas após o início dexmedetomidina.

28. ANÁLISE DA EFICÁCIA Tendências nas variáveis ​​cardiovasculares e respiratórias médias durante a infusão de dexmedetomidina e para as primeiras 6 horas após a descontinuação da dexmedetomidina (Figura 3) Comparação dos valores hemodinâmicos basais com os menores valores medidos durante dexmedetomidina infusão mostrou: FC diminuiu em média de 12% para 9% a 7,7 - 7,3 horas PA sistólica diminuiu 14% para 12% em 6.5 - 7 horas. No geral, não houve diferenças significativas dos parâmetros hemodinâmicos entre os regimes de dose.

29. ANÁLISE DA EFICÁCIA Treze pacientes (31%) receberam midazolam, em uma média de 4 horas (variação, 0.5-22 horas) antes de iniciar a dexmedetomidina. 20 pacientes (48%) receberam fentanil ou morfina em uma média de 1,4 horas (variação, 0-10 horas) antes de iniciar a dexmedetomidina. O midazolam foi administrado a 7% dos pacientes sem exposição anterior ao midazolam e para 15% dos pacientes com a exposição ao midazolam anterior (P = 0,62). Nenhum dos pacientes sem exposição anterior a fentanil/ morfina receberam midazolam, mas 15% dos pacientes com uma exposição anterior a opióides receberam midazolam (P = 0,44).

30. FARMACOCINÉTICA Em geral, os pacientes do grupo I aparecem ter em comparação com os do grupo II: (Tabela III) Menor depuração plasmática (0,3 vs 0,9 L/h /kg), Aumento da meia vida de eliminação (7,6 vs 3,2 horas), Aumento da AUC ₀- ∾ dose(2,049 vs 357 pg/ mL/mcg.

32. SEGURANÇA Todos os pacientes completaram um mínimo de 6 horas de infusão de dexmedetomidina, a maioria dos pacientes recebeu infusões com duração entre 6 e 12 horas. O perfil de segurança para dexmedetomidina eram RN criticamente doentes, de alto risco e pacientes cirúrgicos neonatais pós-operatórias. Eventos adversos Foram relatados em um total de 26 pacientes (62%), incluindo 11 (61%) no grupo I e 15 (62,5%) no grupo II. Entre estes, 3 pacientes (7%) relataram um total de 4 eventos adversos relacionados com dexmedetomidina. Três eventos adversos foram avaliadas como definitivamente relacionadas com dexmedetomidina: hipotensão diastólica no grupo I, nível de dose 2; hipertensão no grupo II, nível de dose 1; e agitação significativa no grupo II, nível de dose 3. Um evento adverso foi avaliado como possivelmente relacionados com a dexmedetomidina: leve acidose respiratória no grupo I, nível de dose 2.

33. DISCUSSÃO A dexmedetomidina foi aprovada pelo FDA para adultos inicialmente intubados e ventilados, desde de 1999. Desde então é usada em estudos off-label em pediatria, demonstrando favorável nível de segurança e eficácia.(2,8-10,12-17,19,22,23) Poucos estudos em neonatos e muitos retrospectivos e nenhum em RN prematuros (24) O presente estudo multicêntrico forneceu eficácia fundamental, segurança e dados farmacocinéticos sobre o uso da dexmedetomidina em RN a termo e prematuros

34. DISCUSSÃO Maioria dos pacientes foi adequadamente sedada 9% necessitou de sedação extra 60% não necessitou de analgesia adicional Dexmedetomidina tem especificidade para receptores adrenérgicos 1600:1 α2: α1 Completo agonista Ativação dos receptores no lócus coeruleus Sedação e ansiólise (25-27) Efeitos analgésicos no corno dorsal da coluna vertebral através da ativação do adrenorreceptores alfa-2 com subsequente diminuição da substância P (28)

35. DISCUSSÃO- ESTUDOS RETROSPECTIVOS Pode ser usada isoladamente ou em associação com outros agentes para provê adequada sedação e analgesia Em um estudo com 80 pacientes: (13) 14 neonatos e 66 crianças no pós operatórios de cirurgia cardíaca pediátrica Adequada sedação e analgesia ocorreram em 94 % e 90%, respectivamente Dose: 0,47 ± 0,21 mg/kg/h- em recém-nascidos 0,69 ± 0,25mg/kg/h em lactentes 25% necessitando apenas de dexmedetomidina 47% requerendo aproximadamente 2,6 doses extras de sedação / analgesia por 24 horas de uso de dexmedetomidina Estes resultados dão suporte aos presentes resultados de que pacientes mais jovens precisam de doses mais baixas

36. DISCUSSÃO Eventos Adversos: Devido ao seu perfil simpaticolítico e ou parassimpatomimético Previsíveis e são dose-dependentes Estudo relatado por Chrysostomou et al (13) 13,34% pelo menos 1 episódio de hipotensão arterial 12% pelo menos 1 episódio de bradicardia Nenhum evento adverso respiratório

37. DISCUSSÃO No presente estudo: Não ocorram alterações hemodinâmicas ou respiratórias que necessitassem de intervenção ou interrupção do uso do fármaco Frequência cardíaca (FC) e pressão arterial(PA) diminuíram 12-14% Não houve eventos adversos respiratórios 20% foram extubados enquanto recebiam a dexmedetomidina

38. DISCUSSÃO As variáveis farmacocinéticas do grupo I parecem ser diferentes daquelas pro grupo II, e também diferenciam daquelas relatadas pra adultos e crianças ClearanceValor de distribuição Tempo de meia vida de eliminação Estudo0,3 L.h-¹.kg -¹Grupo I: 2,7 L / kg Grupo II: 3,9 L / kg Grupo I: 7,6 h Grupo II: 3,6 h Lactentes e crianças mais velhas 0,57-1,0 L.h-¹.kg-¹0,8 e 1,4 L / kg1,8-3 h Adultos0,47-0,68 L.h-¹.kg-¹.0,8 e 1,4 L / kg1,8-3 h

39. DISCUSSÃO Dexmetedomidina N-glucuronidação direta Hidroxilação alifática N-metilação Metabolitos inativos Eliminação nas fezes (5%) e na urina (95%) Metabolizada extensamente pelo fígado

40. DISCUSSÃO A dexmedetomidina apresenta 94% de ligação a proteínas À albumina sérica e A1-glocoproteina A fração de ligação é diminuída significativamente em pacientes com disfunção hepática, e possivelmente estes necessitam de uma redução da dose Na insuficiência hepática, os valores médios do clearance plasmático : leve, moderada e grave são relatados 74%, 64% e 53%, respectivamente, dos que estão no pacientes saudáveis normais. (7)

41. DISCUSSÃO Insuficiência hepática grave e voluntários adultos saudáveis : volume de distribuição no estado estacionário (3,2 ± 0,32 L/kg vs 2,18 ± 0,22 L/kg) t1/2 eliminação (7,51 ± 1,80 vs 2,59 ± 0,39 horas). No estudo não havia nenhum paciente com insuficiência hepática Relevante -> PREMATUROS: Imatura capacidade de metabolização, principalmente pela via da glucuronidação (31) Baixos níveis de proteínas (albumina) Aumento da fração livre Diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG)(32)

42. DISCUSSÃO Nível mais baixo em albumina Maior volume de distribuição Aumento significativo do tempo de meia vida + Aumento dos valores da área abaixo da curva de concentração

43. DISCUSSÃO Imaturidade da barreira hematoencefálica nesta população (32) pode facilitar as propriedades sedativas da dexmedetomidina devido à: Elevada solubilidade lipídica e concentrações no líquido cefalorraquidiano potencialmente mais elevadas Aumento não apenas dos efeitos sedativos, mas dos adversos também Dose mais baixas do que as recomendadas para adultos e crianças devem ser consideradas na iniciação da droga nos recém-nascidos.

44. DISCUSSÃO Este estudo teve poder para avaliar A eficácia e, portanto, qualquer resultado relacionados com a segurança Alterações cardiorrespiratórias, devendo ser cuidadosamente consideradas. Além disso, vários pacientes do grupo I apresentaram níveis indetectáveis da fração livre da dexmedetomidina; Assim, os resultados farmacocinéticos poderiam ser tendenciosos, porque estes doentes não foram incluídos na análise.

45. DISCUSSÃO Em conclusão, no presente estudo de coorte, a dexmedetomidina foi eficaz na sedação de doentes críticos, inicialmente intubados e submetidos à ventilação mecânica de pré-termo e neonatos a termo e foi bem tolerada O perfil farmacocinético da dexmedetomidina parece ser diferente nos recém-nascidos, em comparação com crianças mais velhas e adultos : Maior tempo de meia vida Uma maior área abaixo da curva de concentração, Indicando que doses mais baixas podem ser necessárias para atingir o mesmo nível de sedação e para evitar efeitos adversos.

46. ABSTRACT

48. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também!Aqui e Agora! Estudando Juntos! Dexmedetomidine Pharmacology in Neonates and Infants After Open Heart Surgery. Su F, Gastonguay MR, Nicolson SC, DiLiberto M, Ocampo-Pelland A, Zuppa AF. Anesth Analg. 2015 Jul 27. [Epub ahead of print] NOTA: Apresentação: Precedex R : Cada 1 mL da solução contém: Cloridrato de dexmedetomidina (equivalente a 100 mcg de dexmedetomidina base) Excipiente: cloreto de sódio Volume líquido por unidade: 2 mL

49. A dexmedetomidina é uma α2-agonista altamente seletiva com propriedades hipnótica, analgésicas e ansiolíticas. Apesar administração off-label, a dexmedetomidina encontrou um nicho em recém-nascidos criticamente doentes e crianças com doença cardíaca congênita por causa de seus efeitos mínimos sobre a função respiratória em doses sedativas, facilitando a extubação precoce e cuidados pós-operatórios. Existem poucos dados farmacocinéticos sobre os recém-nascidos que têm imatura capacidade de metabolização das drogas, além do menor clearance. O objetivo deste estudo foi determinar a farmacocinética da dexmedetomidina em neonatos e lactentes após a cirurgia aberta de coração aberto. Este estudo incluiu 23 neonatos avaliáveis (idade, 1 dia-1 mês) e 36 crianças avaliáveis (idade, 1 mês 24 meses) após a cirurgia aberta de coração.

50. Recém-nascidos a termo e lactentes que necessitaram de ventilação mecânica após cirurgia aberta de coração receberam dexmedetomidina em um estudo de escalonamento de dose. A dexmedetomidina foi administrada numa dose de ataque ao longo de 10 minutos seguido por uma perfusão intravenosa contínua de até 24 horas. Coortes de 12 bebês foram recrutados sequencialmente para receber 0,35, 0,7, ou 1 ug / kg de dexmedetomidina seguido de 0,25, 0,5 ou 0,75 ug / kg / h de dexmedetomidina, respectivamente. Coortes de 9 pacientes que receberam 0,25, 0,35, ou 0,5 ug / kg de dexmedetomidina seguido de 0,2, 0,3, ou 0,4 ug / kg / h de dexmedetomidina, respectivamente. As concentrações de dexmedetomidina no plasma foram determinadas utilizando um ensaio de espectrometria de massa. (Tabela1)

51. Os recém-nascidos exigem uma redução de aproximadamente 30% a 40% da dose baseada no peso (microgramas por quilograma) para atingir concentrações de plasma similares no estado de equilíbrio quando comparado com crianças, com a maior redução necessária nas 2 primeiras semanas de vidas Como descrito aqui sugere uma redução na dose de dexmedetomidina no período neonatal devido a redução do clearance da droga. Dose contínua com base no peso de peso continua a ser adequado com a consideração adicional de ajuste da dose com base na idade no período neonatal imediato, bem como o tempo total do bypass e a presença de um shunt intracardíaco da direita para a esquerda. A dose máxima tolerada neste estudo foi 0,4 ug/kg/h em recém-nascidos. A dose máxima tolerada neste estudo em lactentes não foi determinada. Em geral, as infusões contínuas de até 0,3 ug/kg/h em recém-nascidos e 0,75 ug/kg/ h em lactentes foram bem toleradas após cirurgia aberta de coração.

52. Dexmedetomidina e midazolam têm sido amplamente utilizados em anestesia clínica e sedação em Unidade de Terapia Intensiva..Estas duas drogas diferem quanto ao mecanismo sedativo. A hipótese destes autores chineses é que a neurotoxicidade da exposição repetida à dexmedetomidina ou midazolam para ratos neonatais pode ser diferente. Vinte e quatro ratos com idade pós-natal de 8 dias l foram divididos aleatoriamente em um grupo controle (n = 8), grupo da dexmedetomidina (n = 8) e grupo do midazolam (n = 8). Nos três grupos, solução salina (10 mL / kg), a dexmedetomidina (10 mcg / kg) ou midazolam (40 mg / kg) foi injetado por via intraperitoneal uma vez por dia, durante os próximos cinco dias, respectivamente. Em seguida, os cérebros dos ratinhos nos três qroupos foram removidos e criosseccionados. Os resultados sugerem que a dexmedetomidina tem neurotoxicidade inferior ao midazolam para ratos neonatais. [Comparison of dexmedetomidine and midazolam on neurotoxicity in neonatal mice]. Luo J, Guo J, Han D, Li H. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. 2013 Jun;30(3):607-10

53. A dexmedetomidina, um agonista de 2-adrenoceptores altamente selectivo, é usado em combinação com anestésicos locais para sedação e analgesia. Eta droga é conhecida por ser eficaz em doentes adultos e é esperado entusiasticamente para ser bem sucedido para sedação em recém-nascidos. Os presentes autores japoneses relataram um caso de um RN brasileiro, a termo que foi sedado pela dexmedetomidina durante a ventilação artificial. Ele foi submetido a eletroencefalogramas que confirmaram crises epilépticas e movimentos anormais não-epilépticos. Doze horas após a descontinuação da dexmedetomidina, ambos os sintomas desapareceram gradualmente sem o uso de qualquer medicação antiepiléptica. Depois disso, ele tinha alcançado um desenvolvimento normal, sem alterações neurológicas evidentes. Assim, a dexmedetomidina atua em todo o sistema nervoso central e leva a uma redução da actividade anticonvulsiva do locus coeruleus. Este caso sugere potenciais efeitos adversos da dexmedetomidina em termos de indução de ambas as crises epilépticas e movimentos não-epilépticos em recém-nascidos. No entanto, estes autores usaram doses elevadas(0.625ug/kg/h) por 84 horas sem efeitos colaterais como hipotermia ou hipotensão. Com 80 horas o RN apresentou movimentos anormais com elevação da FC e pressão arterial Epileptic seizures induced by dexmedetomidine in a neonate. Kubota T, Fukasawa T, Kitamura E, Magota M, Kato Y, Natsume J, Okumura A. Brain Dev. 2013 Apr;35(4):360-2

54. Aos 9 dias de idade, RN de 24 semanas de idade gestacional do sexo masculino em ventilação mecânica oscilatório de alta frequência apresentava intensa e refratária agitação a altas doses de narcóticos intravenosos e benzodiazepínicos. Desde que a estabilidade respiratória da criança era dependente de sedação adequada, ele recebeu dexmedetomidina após vários dias de resposta sub-ótima aos agentes padrão. O tratamento prévio de dexmedetomidina incluíu:infusão contínua de fentanil de 10 mcg /kg/h, lorazepam intravenosa de 0,6 mg/kg a cada 4 horas, em doses intermitentes, tanto o lorazepam e midazolam, conforme necessário, e uma dose em bolus único de fenobarbital. O paciente acalmou acentuadamente durante ao uso da dose de ataque de dexmedetomidina e permaneceu adequadamente sedado enquanto a droga foi continuada. A infusão de dexmedetomidina permitiu o desmame da ventilação mecânica, bem como uma rápida redução gradual de outros medicamentos sedativos. A taxa máxima de infusão de dexmedetomidina foi de 0,7 mcg/kg h, e duração total do tratamento foi de 19 dias. Não ocorreram efeitos adversos significativos diretamente atribuídos ao uso de dexmedetomidina durante este tempo. A dexmedetomidina foi um sedativo eficaz e analgésico neste bebê de 24 semanas com agitação refratária quando em ventilação mecânica. Com base na sua eficácia documentado para a dor e a sedação e o seu perfil de efeitos adversos favoráveis, garante estudos adicionais sobre a dexmedetomidina como primeira linha de terapia adjuvante ou com narcóticos para sedação em recém-nascidos ventilados. Successful use of dexmedetomidine for sedation in a 24-week gestational age neonate. O'Mara K, Gal P, Ransommd JL, Wimmermd JE Jr, Carlosmd RQ, Dimaguilamd MA, Davonzomd C, Smithmd M. Ann Pharmacother. 2009 Oct;43(10):1707-13.

55. Dds. Raissa, Leandro, Cinthia, Camila, Gabriela, (Dr. Paulo R. Margotto) e Bruna