1. ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS د. منى دكر اختصاصية أمراض الغدد الصم و السكري

2. Oral Hypoglycemic Agents 1- SULFONYLUREAS 1- SULFONYLUREAS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 3- D-PHENYLALANINE 3- D-PHENYLALANINE 4- BIGUANIDES 4- BIGUANIDES 5- THIAZOLIDINEDIONES 5- THIAZOLIDINEDIONES 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 7- INCETINS 7- INCETINS 8- OTHERS 8- OTHERS

3. First sulphonylureas Metformin Glitazones Acarbose Gliptins ? 19201940196019802000 Major progress in the oral treatment of diabetes Lente Insulins NPH Insulin discovered Insulin pump Human Insulin GLP-1 Insulin analogues Glinides.....But the good glycemic control of the type 2 diabetic patient remains a challenge

4. Treatment of type 2 diabetes Diet& Exercise Non obese patient Sulfonylureas Obese patients Metformin + Sulfonylureas + Metformin +Insulin Luyckx A,Daubersse JC,Carpentier JL& Lefebvre P. La place des biguandes dans le traitement du diabète sucré. Journées de diabétologie de L’HOTEL-DIEU, 1974, 129-150.

5. Oral Hypoglycemic Agents سيتم تقسيمها حسب آلية تأثيرها : سيتم تقسيمها حسب آلية تأثيرها : تؤثر على امتصاص الكربوهيدرات تؤثر على عمل الأنسولين تؤثر على افراز الأنسولين AcarboseMetforminSulfonylureas Miglitol Thiazolidinedi ones Meglitinide PramlintideNateglinide GLP-1

6. Sonnenberg GE, Kotchen TA. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1998;7(5):551-555. Muscle and adipose tissue: Peripheral glucose uptake Thiazolidinediones Liver: Glucose production Biguanides Pancreas: Insulin secretion Sulfonylureas Meglitinides Intestine: Digestion and absorption of carbohydrates  -Glucosidase inhibitors Traditional Therapies Sites of Action

7. Antihyperglycemic Agents: Major Sites of Action Sulfonylureas Meglitinides Injected Insulin Liver Plasma glucose Glitazones GI tract  -Glucosidase Inhibitors + Pancreas Metformin Muscle/Fat – (–)(+) (–) (+) (–) (+) Carbohydrate Absorption Glucose Production Insulin Secretion Glucose Uptake Insulin Secretion

8. SULFONYLUREAS * تبقى هذه المجموعة حجر الأساس في تدبير الداء السكري غير المعتمد على الأنسولين : * تبقى هذه المجموعة حجر الأساس في تدبير الداء السكري غير المعتمد على الأنسولين : - الجيل الأول : - الجيل الأول : Tolbutamide-Tolazamide- Acetohexamide-Chlorpropamide - الجيل الثاني : - Glyburide-Gliclazide-Glipizide- Glimepiride

9. SUIFONYLUREAS Glimepiri de GliclazideGlipizideGlyburide 94%92-99%99% ارتباطه بالبلاسما 5 سا 12 سا 2-4 سا 1-2 سا عمره النصفي 24 سا 12 سا 6-12 سا 24 سا مدة تأثيره كبدي / اطراحه معوي > كلوي كبدي / اطراحه كلوي استقلابه

10. SUIFONYLUREAS * آلية التأثير : * آلية التأثير : 1- يزيد من اطلاق الأنسولين داخلي المنشأ. 1- يزيد من اطلاق الأنسولين داخلي المنشأ. 2- يزيد من حساسية النسج الهدفية للأنسولين. 2- يزيد من حساسية النسج الهدفية للأنسولين. 3- ينقص الانتاج الكبدي من الغلوكوز. 3- ينقص الانتاج الكبدي من الغلوكوز. * التأثيرات الجانبية : * التأثيرات الجانبية : نقص سكر الدم - اندفاعات جلدية - أعراض هضمية - التهاب كبد دوائي ( يرقان ). نقص سكر الدم - اندفاعات جلدية - أعراض هضمية - التهاب كبد دوائي ( يرقان ). * مضادات الاستطباب : * مضادات الاستطباب : الداء السكري المعتمد على الأنسولين - الحماض - الأمراض الكبدية - القصور الكلوي - الحمل - الشدة ( جراحة - رض شديد - غانغرين )- التحسس. الداء السكري المعتمد على الأنسولين - الحماض - الأمراض الكبدية - القصور الكلوي - الحمل - الشدة ( جراحة - رض شديد - غانغرين )- التحسس.

11. 63 Sulfonylureas : Mecanisme of action resistance 3.Pancreas: 2. Muscle and Blood glucose 4.Liver :hepatic glucose output Insulin adipose tissue: Insulin secretion Insulin resistance Intestine : glucose absorption KIR receptors Insulin secretion glucose uptake 1.

12. +Ca ² potassium channels also in the heart Insulin secretion independently of glycaemia Na + K + K IR Sulfonylurees : Mechanism of action Insulin granules Glucose GLUT2 K + Vm Pancreatic ß cell - - K + Voltage-gated Ca ²+ channel Sulfonylureas

13. SULFONYLUREAS * الأدوية التي تنقص من التأثير الخافض لسكر الدم : * الأدوية التي تنقص من التأثير الخافض لسكر الدم : 1- أدوية تسبب فرط سكر الدم. 1- أدوية تسبب فرط سكر الدم. 2- الريفامبيسين. 2- الريفامبيسين. 3- الكلوربرومازين. 3- الكلوربرومازين.

14. SUIFONYLUREAS * الأدوية التي تزيد من التأثير الخافض لسكر الدم : * الأدوية التي تزيد من التأثير الخافض لسكر الدم : 1- الأدوية التي تسبب نقص سكر الدم. 1- الأدوية التي تسبب نقص سكر الدم. 2- أدوية تنقص ارتباطها بالألبومين : ميكونازول - فنيل بوتازون - سلفوناميد - ساليسيلات - اندوميتاسين - كلوفيبرات. 2- أدوية تنقص ارتباطها بالألبومين : ميكونازول - فنيل بوتازون - سلفوناميد - ساليسيلات - اندوميتاسين - كلوفيبرات. 3- أدوية تنقص من تحطمها : سيميتيدين - اللوبيرينول - كيتوكونازول - اريترومايسين. 3- أدوية تنقص من تحطمها : سيميتيدين - اللوبيرينول - كيتوكونازول - اريترومايسين. 4- أدوية تنقص التصفية الكلوية : فنيل بوتازون - ساليسيلات - كابتوبريل - مثبطات المونوأمينوأوكسداز - كلورامفينيكول. 4- أدوية تنقص التصفية الكلوية : فنيل بوتازون - ساليسيلات - كابتوبريل - مثبطات المونوأمينوأوكسداز - كلورامفينيكول.

15. ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS Drug Tablet Size Daily Dose Durati on Sulfonylureas Glyburide 1.25-2.5- 5mg 1.25-20mg Up to 24h Glipizide 2.5-5- 10mg 2.5-40mg 12-6h Gliclazide 30-60- 80mg 40-80single 160-320 divided 12h Glimepiride 1-2-3- 4mg 1-4mg single Up to 24h Meglitinide Repaglinide0.5-1-2mg 4mg in 2 divided 3h

16. Oral Hypoglycemic Agents 1- SULFONYLUREAS 1- SULFONYLUREAS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 3- D-PHENYLALANINE 3- D-PHENYLALANINE 4- BIGUANIDES 4- BIGUANIDES 5- THIAZOLIDINEDIONES 5- THIAZOLIDINEDIONES 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 7- INCETINS 7- INCETINS 8- OTHERS 8- OTHERS

17. MEGLITINIDE Repaglinide - محرض لافراز الأنسولين من الخلية بيتا البنكرياسية. - محرض لافراز الأنسولين من الخلية بيتا البنكرياسية. - نصف عمره أقل من ساعة - يؤخذ قبل الوجبة - يزيد اطلاق الأنسولين الباكر بعد الوجبة و بالتالي فهو منظم سريع لسكر الدم بعد الوجبة. - نصف عمره أقل من ساعة - يؤخذ قبل الوجبة - يزيد اطلاق الأنسولين الباكر بعد الوجبة و بالتالي فهو منظم سريع لسكر الدم بعد الوجبة. - يستقلب بالكبد و يطرح بشكل رئيسي عبر الصفراء. - يستقلب بالكبد و يطرح بشكل رئيسي عبر الصفراء.

18. MEGLITINIDE * آلية التأثير : * آلية التأثير : - يرتبط الى موضع ربط خاص على خلية بيتا البنكرياسية. - يرتبط الى موضع ربط خاص على خلية بيتا البنكرياسية. * الآثار الجانبية : * الآثار الجانبية : - ألم بطني – اسهال - غثيان - اقياء - ارتكاس تحسسي - اضطراب وظائف الكبد. - ألم بطني – اسهال - غثيان - اقياء - ارتكاس تحسسي - اضطراب وظائف الكبد. * مضادات الاستطباب : * مضادات الاستطباب : - الحماض الخلوني - القصور الكلوي - القصور الكبدي الشديد - الحمل و الارضاع. - الحماض الخلوني - القصور الكلوي - القصور الكبدي الشديد - الحمل و الارضاع.

19. ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS Drug Tablet Size Daily Dose Durati on Sulfonylureas Glyburide 1.25-2.5- 5mg 1.25-20mg Up to 24h Glipizide 2.5-5- 10mg 2.5-40mg Up to 24h Gliclazide 30-60- 80mg 40-80single 160-320 divided 12h Glimepiride1-2-4mg 1-4mg single Up to 24h Meglitinide Repaglinide0.5-1-2mg 4mg in 2 divided 3h

20. Oral Hypoglycemic Agents 1- SULFONYLUREAS 1- SULFONYLUREAS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 3- D-PHENYLALANINE 3- D-PHENYLALANINE 4- BIGUANIDES 4- BIGUANIDES 5- THIAZOLIDINEDIONES 5- THIAZOLIDINEDIONES 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 7- INCETINS 7- INCETINS 8- OTHERS 8- OTHERS

21. NATEGLINIDE * نصف عمره :1.5 سا. * نصف عمره :1.5 سا. * يمتص بشكل سريع من الامعاء و ذروته خلال ساعة. * يمتص بشكل سريع من الامعاء و ذروته خلال ساعة. * اذا له بدء سريع جدا لذلك يعطى قبل كل وجبة بعشر دقائق. * اذا له بدء سريع جدا لذلك يعطى قبل كل وجبة بعشر دقائق. * يستقلب لشكل غير فعال بالكبد و يطرح عن طريق الجهاز الهضمي. * يستقلب لشكل غير فعال بالكبد و يطرح عن طريق الجهاز الهضمي. * ينقص سكر الدم بعد الوجبة > الصيامي. * ينقص سكر الدم بعد الوجبة > الصيامي. * ينقص الخضاب الغلوكوزي بنسبة 0.5-0.6%. * ينقص الخضاب الغلوكوزي بنسبة 0.5-0.6%.

22. ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS Drug Tablet Size Daily Dose Durati on Phenylalanine Nateglinide 60- 120mg 60or120mg2times/d befor meals 1.5h Biguanides Metformin 500-750- 850- 1000mg 1-2.5g7-12h Thiazolidine Rosiglitazone2-4-8mg4-8mg/dUpto24h Pioglitazone15-30-45mg15-45mg/dUpto24h

23. Oral Hypoglycemic Agents 1- SULFONYLUREAS 1- SULFONYLUREAS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 3- D-PHENYLALANINE 3- D-PHENYLALANINE 4- BIGUANIDES 4- BIGUANIDES 5- THIAZOLIDINEDIONES 5- THIAZOLIDINEDIONES 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 7- INCETINS 7- INCETINS 8- OTHERS 8- OTHERS

24. METFORMIN * آلية التأثير : * آلية التأثير : - ينقص الامتصاص المعوي للغلوكوز. - ينقص الامتصاص المعوي للغلوكوز. - ينقص الانتاج الكبدي من الغلوكوز. - ينقص الانتاج الكبدي من الغلوكوز. - يثبط الشهية. - يثبط الشهية. - يقوي فعل الانسولين بالنسج الهدفية. - يقوي فعل الانسولين بالنسج الهدفية. * نصف عمره : 0.5-3 سا (2 سا ). * نصف عمره : 0.5-3 سا (2 سا ). * مضادات الاستطباب : * مضادات الاستطباب : - الداء السكري المعتمد على الانسولين - الحماض الخلوني - القصور الكبدي و الكلوي و القلبي - الشدة - حالات الصدمة - الحمل و الارضاع - لا يفضل اعطاؤه بأعمار > 70 سنة. - الداء السكري المعتمد على الانسولين - الحماض الخلوني - القصور الكبدي و الكلوي و القلبي - الشدة - حالات الصدمة - الحمل و الارضاع - لا يفضل اعطاؤه بأعمار > 70 سنة.

25. METFORMIN * الآثار الجانبية : * الآثار الجانبية : - أعراض هضمية : عابرة ببداية اعطاء الدواء ( غثيان - اقياء - ألم شرسوفي ) ، 3-5% من الحالات يحدث اسهال. - أعراض هضمية : عابرة ببداية اعطاء الدواء ( غثيان - اقياء - ألم شرسوفي ) ، 3-5% من الحالات يحدث اسهال. - عند الاستعمال المديد ينقص امتصاص فيتامين ب 12 و حمض الفوليك. - عند الاستعمال المديد ينقص امتصاص فيتامين ب 12 و حمض الفوليك. - حماض لبني. - حماض لبني. - تحسس جلدي. - تحسس جلدي. * التداخلات الدوائية : * التداخلات الدوائية : - ينقص السيميتيدين من التصفية الكلوية للميتفورمين و هذا ما يؤدي لزيادة تراكيزه البلاسمية. - ينقص السيميتيدين من التصفية الكلوية للميتفورمين و هذا ما يؤدي لزيادة تراكيزه البلاسمية. - استعماله مع الكحول يؤهب لحماض لبني. - استعماله مع الكحول يؤهب لحماض لبني.

26. ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS Drug Tablet Size Daily Dose Durati on Phenylalanine Nateglinide 60- 120mg 60or120mg2times/d befor meals 1.5h Biguanides Metformin 500-750- 850- 1000mg 1-2.5g7-12h Thiazolidine Rosiglitazone2-4-8mg4-8mg/dUpto24h Pioglitazone15-30-45mg15-45mg/dUpto24h

27. Metformin in obese patients (UKPDS) (UKPDS) 32% of risk of diabetic complications 32% of risk of diabetic complications 42% of deaths related to diabetes 42% of deaths related to diabetes 36% of all-cause mortality 36% of all-cause mortality 39% of risk of myocardial infarction 39% of risk of myocardial infarction P=0.0023P=0.0023 P=0.017P=0.017 P=0.01P=0.01 P=0.01P=0.01 in comparison with conventional treatment ( Also significant VS intensive treatment: Insulin or sulfoylureas) UKPDS 34.Lancet 1998;352:854-65.

28. American Diabetes Association. Diabetes Care. 1999;22(suppl 1):S27-S31. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-865. Any diabetes- related endpoint Diabetes- related mortality MIAll-cause mortality Diet + metformin* Decrease Increase P=0.0023 32% P=0.017 42% P=0.01 39% P=0.011 36% UKPDS Results of Intensive Therapy: Metformin © 1998 PPS *Compared with conventional therapy

29. Oral Hypoglycemic Agents 1- SULFONYLUREAS 1- SULFONYLUREAS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 3- D-PHENYLALANINE 3- D-PHENYLALANINE 4- BIGUANIDES 4- BIGUANIDES 5- THIAZOLIDINEDIONES 5- THIAZOLIDINEDIONES 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 7- INCETINS 7- INCETINS 8- OTHERS 8- OTHERS

30. ↓hepatic glucose production ↑ Glucose uptake ↓Insulin resistance Blood glucose Agonistes PPAR-gamma Pancreas Muscle and adipose tissue Adipogenesis Genes ↑ ß-cell insulin content ↓ demand for Insulin secretion Liver Thiazolidinediones (glitazones): Mecanism of action

31. THIAZOLIDINEDIONES Pioglitazone * الاستطباب : * الاستطباب : - النمط الثاني كعلاج وحيد أو مشارك. - النمط الثاني كعلاج وحيد أو مشارك. * مضادات الاستطباب : * مضادات الاستطباب : - النمط الاول. - النمط الاول. - الحماض الخلوني. - الحماض الخلوني. - اضطراب وظائف الكبد. - اضطراب وظائف الكبد. - قصور قلب. - قصور قلب. - الحمل و الارضاع. - الحمل و الارضاع. * الآثار الجانبية : * الآثار الجانبية : - اضطرابات معدية معوية - زيادة وزن - وذمة - فقر دم - تعب - دوار - ألم مفصلي - - اضطرابات معدية معوية - زيادة وزن - وذمة - فقر دم - تعب - دوار - ألم مفصلي -

32. THIAZOLIDINEDIONES Rosiglitazone * الاستطباب : * الاستطباب : - النمط الثاني من الداء السكري كعلاج وحيد أو مشارك. - النمط الثاني من الداء السكري كعلاج وحيد أو مشارك. * مضادات الاستطباب : * مضادات الاستطباب : - النمط الاول. - النمط الاول. - الحماض الخلوني. - الحماض الخلوني. - اضطراب وظائف الكبد. - اضطراب وظائف الكبد. - قصور القلب. - قصور القلب. - الحمل و الارضاع. - الحمل و الارضاع. * الآثار الجانبية : * الآثار الجانبية : - زيادة الوزن - اضطرابات هضمية - وذمة - صداع - فقر دم - تعب - طفح - حاصة. - زيادة الوزن - اضطرابات هضمية - وذمة - صداع - فقر دم - تعب - طفح - حاصة.

33. ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS Drug Tablet Size Daily Dose Durati on Phenylalanine Nateglinide 60- 120mg 60or120mg2times/d befor meals 1.5h Biguanides Metformin 500-850- 1000mg 1-2.5g7-12h Thiazolidine Rosiglitazone2-4-8mg4-8mg/dUpto24h Pioglitazone15-30-45mg15-45mg/dUpto24h

34. The N E W E N G L A N D J O U R N A L of M E D I C I N E ESTABLISHED IN 1812 JUNE 14, 2007 VOL. 356 NO. 24 Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction And Death from Cardiovascular Causes Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial infarction and with an increase in the risk of death…that had borderline significance. CONCLUSIONS

35. Oral Hypoglycemic Agents 1- SULFONYLUREAS 1- SULFONYLUREAS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 3- D-PHENYLALANINE 3- D-PHENYLALANINE 4- BIGUANIDES 4- BIGUANIDES 5- THIAZOLIDINEDIONES 5- THIAZOLIDINEDIONES 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 7- INCETINS 7- INCETINS 8- OTHERS 8- OTHERS

36. ACARBOS * آلية التأثير : * آلية التأثير : - منع فرط سكر الدم التالي للطعام. - منع فرط سكر الدم التالي للطعام. - لا يحرض على افراز الانسولين و بالتالي لا يسبب حدوث نقص بسكر الدم. - لا يحرض على افراز الانسولين و بالتالي لا يسبب حدوث نقص بسكر الدم. - يمكن استعماله وحيد أو بالمشاركة مع الميتفورمين أو السلفونيل يوريا. - يمكن استعماله وحيد أو بالمشاركة مع الميتفورمين أو السلفونيل يوريا. * الآثار الجانبية : * الآثار الجانبية : - نفخة - اسهال - غثيان - ألم بطني - ارتكاس جلدي - وذمة. - نفخة - اسهال - غثيان - ألم بطني - ارتكاس جلدي - وذمة. * مضادات الاستطباب : * مضادات الاستطباب : - الحمل - الارضاع - أمراض الأمعاء الالتهابية - أذية كبدية - أذية كلوية شديدة - قصة جراحة بطنية. - الحمل - الارضاع - أمراض الأمعاء الالتهابية - أذية كبدية - أذية كلوية شديدة - قصة جراحة بطنية.

37. Insulin resistance 3.Pancreas: Insulin secretion 2.Muscle and adipose tissue: glucose uptake α-glucosidases inhibitors : Mecanism of action Insulin resistance Blood glucose 4.Liver :hepatic glucose output 1.Intestine : glucose absorption

38. ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS Drug Tablet Size Dialy Dose Durati on Glucosidase Inhibitors Acarbose50-100mg70-300mg4h Miglitol25-50-100mg70-300mg4h Incetins Exenatide5-10mc6h Sitagliptin25-50-100mg24h Others Pramilintide 5ml vial 3h

40. Oral Hypoglycemic Agents 1- SULFONYLUREAS 1- SULFONYLUREAS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 3- D-PHENYLALANINE 3- D-PHENYLALANINE 4- BIGUANIDES 4- BIGUANIDES 5- THIAZOLIDINEDIONES 5- THIAZOLIDINEDIONES 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 7- INCRETINS 7- INCRETINS 8- OTHERS 8- OTHERS

41. GLP-1 DPP-IV antagonists Meal L-cells ileum Metabolic actions Sitaglptin Vidagliptin Saxagliptin Alogliptin Inactive product degradation DPP-IV Exeneatide Liraglutide Insulino secretion(glucodepen dance) Incretin effect + Inhibition of glucagon Central anorixegene effect Delayed gastric emptying GLP 1 analogues ( Resistant to DPP-IV) Drucker DJ.Nauck MA.The incretin system:glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes,Lancet,2006,358,1696-1705.

43. Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, Copenhagen. Copyright © 1999, The Endocrine Society. 1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356-5363. 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458-E464. More Than 50% of Secreted GLP-1 Is Degraded Before Plasma Absorption GLP-1 (green) released into intestinal capillaries is immediately exposed to DPP-4 (red) 1GLP-1 (green) released into intestinal capillaries is immediately exposed to DPP-4 (red) 1 >50% of secreted GLP-1 is already degraded before it reaches the general circulation 1>50% of secreted GLP-1 is already degraded before it reaches the general circulation 1 >40% of circulating GLP-1 is already degraded before it reaches β-cells 2>40% of circulating GLP-1 is already degraded before it reaches β-cells 2

44. Algorithm for glycemic control of patients with type 2 diabetes + Glitazone No hypo +Sulfonylurea Chrap + Basal insulin Most effective + Sitagliptin No hypo No weight gain Target PPHG B cell /durability/ CVD protection ?? Diagnosis Lifestyle intervention + Metformin NoYes A1c ≥ 7 %

45. Oral Hypoglycemic Agents 1- SULFONYLUREAS 1- SULFONYLUREAS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 2- MEGLITINIDE ANALOGS 3- D-PHENYLALANINE 3- D-PHENYLALANINE 4- BIGUANIDES 4- BIGUANIDES 5- THIAZOLIDINEDIONES 5- THIAZOLIDINEDIONES 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 6- ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS 7- INCRETINS 7- INCRETINS 8- OTHERS 8- OTHERS

46. 46 Postprandial Glucagon Pancreas Insulin Insulin helps regulate glucose disappearance Amylin Amylin helps regulate glucose appearance Food Intake — Gastric Emptying — Gut GLP-1

47. New Class of Drugs for Glycemic Control The Sodium-Glucose Co- transporter 2 Inhibitors

48. Oral Antidiabetic Agents : Past,present,future Future 3) Future Promote the glycosuria Selective inhibitors of SGLT2 Gliflozins : Dapagliflozin, Remogliflozin Etabonate, ISIS 388626

49. P Glut1-2 AA Na+ K+ Na+ Na+ Na+ 2Na+ Gluc. Gluc. Gluc. AA PI NaPi SGLT1 SGLT2 Reabsorptin of glucose in the proximal tube Meng W et al ( March 13,2008). Discovery of dapagliflozin : a potent, selecytive renal sodium-dependent glucose cotransporter 2(SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes.J Med Chem 2008,51,1145-9 Han S et al ( March 20,2008). Dapagliflozin, a selecytive SGLT2 inhibitor improves glucose homeostasis in normal and diabetic rate.Diabetes 2008,Mar 20,57:1723-29 SGLT1: in pars recta system with high affinity for glucose SGLT2: in the initial part of proximal tube

50. OAD : Past,present,future 1) positive effects expected 2) Possible Negative Effects - ↓glyceamia + ↓weight -Urinary tract infections? - Without hypoglycemia? -Renal effects ? SGLT2 inhibitors (Gliflozines) Forced glycosuria

51. Glucagon Antagonists Bay 27-9955 F.Petersen ADA 2008 - San Francisco, 6 - 10 jun 2008 fasting glucose Improvement in glucose intolerance hepatic glycogen content basal glucose production rates Improved insulin secretion patterns gluconeogenesis rates Oral Antidiabetic Agents : Past,present,future

53. Therapeutic strategy of type 2 diabetes OAD monotherapy OAD combination OAD + Insulin Insulin Diet & exercise Scheen AJ,Lefebvre PJ. Treatment of diabetes mellitust.In :Clinical Pharmacology.(Ed :Sirtori C).Mc Graw Hill,London,2000,675,698

54. Diagnosis Lifestyle intervention + metformin No Yes intensity insulinAdd glitazone Add basal insulinAdd sulfonylurea Add intensity insulin intensive insulin + metformin ± glitazone Add glitazone No hypoglycemia Add sulfonylurea Least expensive Add basal insulin -Most effective HbA1c ≥7% EASD/ADA Consensus: Diabetes Care 2006;29:1963-72. Diabetologia 2006;49:1711

55. Metformin = first choice drug ADA/ EASD Diagnosis Lifestyle intervention + Metformin No Yes A1c > 7 % Add Basal insulin Most effective Add Sulfonylurea Least effective Add Glitazone No hypoglycemia Nathan DM et al.Management of hyperglycmia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement from the ADA and EASD,Diabetes Care 2006;29:1963-72 and Diabetologia 2006;49:1711-21.

56. Metformin = first choice drug ADA/ EASD Diagnosis Lifestyle intervention + Metformin No Yes A1c > 7 % Add Basal insulin Most effective Add Sulfonylurea Least expensive Add Pioglitazone No Hypoglycemia Nathan DM et al.Medical management of hyperglycmia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement from the ADA and EASD,Diabetes Care 2008;31:1- 11 and Diabetologia 2008;oct 22. Add GLP-1 agonist No Hypoglycemia Weight loss

57. At diagnosis Lifestyle+ Metformin Metformin Lifestyle + Metformin + Basel insulin Lifestyle + Metformin +Sulfonylurea + Intensive insulin Lifestyle + Metformin + Basel insulin STEP3STEP2STEP1 Lifestyle + Metformin +Pioglitazone+Sulfonylurea Tier 1: Well-validated core therapies Tier 2: Less well validated therapies Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist GLP-1 agonist No hypoglycemia Weigth loss Nausea / vomiting Lifestyle + Metformin + Pioglitazone Pioglitazone No hypoglycemia Oedema /CHF Bone loss EASD/ADA Consensus: Diabetes Care 2008;31:1-11. Diabetologia 2008;oct 22

58. Oral combination therapy in type 2 diabetes SulfonylureasSulfonylureas BiguanidesBiguanides Meglitinides Gliptines Alpha-Glucosidase Inhibitors ThiazolidinedionesThiazolidinediones InsulinInsulin + Exenatide Crucial goal: provide clear recommendations as best combination to use

59. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)

60. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

61. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

62. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

63. Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

64. Thank you